肝细胞癌转化治疗的进展及思考

樊 嘉 史颖弘 瞿伟峰

手术切除是肝细胞癌(简称肝癌)的根治手段之一,但超过半数的肝癌患者在诊断时已是晚期,不具备根治性手术的条件且预后较差。如何将不可切除的肝癌转化为可切除的,提高手术切除率及远期生存率,是肝癌转化治疗的重要内容及目的。肝癌的转化治疗从最开始的单一的经动脉化学治疗(简称化疗)栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)等手段,目前已发展为抗肝癌靶向药物联合免疫治疗,以及同时联合局部治疗的多联方案,获得了很好的转化效果及治疗后的生存优势。本文将对目前肝癌转化治疗的临床进展、面临的问题及发展方向进行总结。

1 肝癌转化治疗的历史及定义

肝癌转化治疗的历史可以追溯到20世纪70年代,一篇病例报告报道了通过化疗和放射治疗(简称放疗)将巨大的肝母细胞瘤缩小后切除的案例。1987年,美国约翰·霍普金斯大学的 Sitzmann 等报道了10例经手术证实和1例经CT检查证实不可切除肿瘤的肝癌患者,接受同位素标记的抗铁蛋白单抗等治疗后肿瘤缩小,其中6例患者接受了后续的肿瘤根治性切除。在20世纪90年代,多家医疗中心报道了一系列TACE或放射性核素内放疗和外部放疗后肿瘤缩小、分期下降和切除的研究。更重要的是,Sun等[1]研究发现,接受转化和切除治疗的肝癌患者5年生存率可达到50%～60%,与早期肝癌切除后的患者生存率相当。

转化治疗通常指初诊时因肿瘤分期、手术技术或切除后剩余肝脏体积不足等原因,判断为手术风险过高或肿瘤不可切除的患者,经过系统、局部等治疗后,转为技术上可能达到安全根治切除肿瘤的治疗过程。因此,如何定义“不可切除”是一个关键问题。不可切除的肝癌可分为两类:一类是手术意义上的不可切除,包括患者的一般情况、肝功能和剩余肝脏体积不足(手术不可切除)难以承受手术;另一类是技术上可切除,但从肿瘤生物学角度及预后评估,与非手术治疗相比,切除肿瘤并不能获得更好的疗效。

2 分子靶向及免疫治疗时代转化治疗方案进展

目前,转化治疗的方案有很多种类,包括局部治疗如TACE、肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)、选择性内放射治疗(selective internal radiation therapy,SIRT)、射频消融(radiofrequency ablation,RFA),增加残余肝脏体积的手术方式如联合肝脏分割与门静脉支结扎的分步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS)、门静脉栓塞(portal vein embolization,PVE),以及以分子靶向药物和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICI)为代表的系统药物治疗。

自首个用于治疗中晚期肝癌的分子靶向药物——索拉非尼在临床应用以来,系统治疗在肝癌治疗中的重要性日趋凸显。越来越多的新型靶向药物逐渐成为中晚期肝癌的主要治疗药物。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI),作用于血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和血小板衍生生长因子受体-α等,于2018年被批准为肝癌一线治疗药物。REFLECT试验结果显示,仑伐替尼与索拉非尼相比展现出非劣效性(患者的中位生存时间分别为13.6和12.3个月)。近年来,新出现的肝癌靶向药物可分为两类:①具有与索拉非尼等药物作用机制类似的新型多靶点TKI,如多纳非尼及阿帕替尼,该两种药物在中国的3期临床研究中分别能显著延长索拉非尼单药组及安慰剂组患者的生存时间。②具有更特异单靶点的小分子药物,如选择性间质表皮转化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-MET)、成纤维细胞生长因子4(fibroblast growth factor receptor 4,FGFR4)抑制剂及TGF-β抑制剂等[2]。

免疫疗法的出现是癌症治疗的一个里程碑,其通过逆转T淋巴细胞的耗竭状态,强化机体对肿瘤的免疫应答,发挥抑制或杀死肿瘤细胞的功能。以程序性死亡受体-1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡受体-配体 1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抗体为例的ICI正逐步被纳入肝癌治疗计划。除纳武单抗和帕博利珠单抗外,还包括其他两种PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗)和3种PD-L1抑制剂(阿维单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗)[3]。

从转化切除肿瘤的角度考察系统性治疗方案,考量因素除基础肝病和患者意愿外,最重要的是客观缓解率(overall response rate,ORR)和缓解方式,包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解程度。肿瘤进展率较低提示在转化治疗中发生肿瘤进展的患者较少;快速起效有助于缩短转化治疗的时间从而降低不良反应发生率;较高的缓解程度意味着肿瘤体积缩小和肿瘤分期降期的概率更高,更利于后期治疗;病灶缓解持续时间较长提示肿瘤缓解的持续时间比较长,为后续治疗提供较长的窗口期。在药物选择方面,与晚期肝癌一线治疗方案有所差别,联合药物治疗较单药治疗的转化效果更好。有研究报道,给予35例中国肝癌分期(China liver cancer staging,CNLC)为Ⅲa期的肝癌患者PD-1抑制剂联合TKI治疗,转化切除率为42.4%。复旦大学附属中山医院报道了63例最初无法切除肿瘤的肝癌患者,经PD-1抑制剂联合TKI治疗后,转化切除率为15.9%[4]。此外,靶向分子治疗与免疫治疗相结合,如仑伐替尼联合帕博利珠单抗、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、贝伐珠单抗联合信迪利单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗,治疗不可切除肝癌的ORR均>20%;表明靶向分子治疗联合免疫治疗较单一治疗具有更强的转化潜力[5]。与之形成对比的是,双靶向分子药物联合使用的效果尚未取得实质性的突破,几乎所有用于治疗肝癌的候选方案在临床试验中以失败告终[2]。近年来,系统药物联合局部治疗的三联转化治疗方案也逐渐被外科医师采用,有研究[6-7]报道了靶向分子药物联合ICI、TACE或HAIC治疗不可切除肝癌具有可行性,疾病控制率均>70%,转化切除率>25%。除了方案的转化效率外,还需要考虑其安全性和技术方案的可及性,尚需要更高证据等级的研究来评价。

3 肝癌转化治疗的专家共识

随着《肝癌转化治疗中国专家共识(2021年)》的发布,肝癌转化治疗逐渐趋于规范化[1]。专家共识主要包括肝癌转化治疗的流程、转化治疗的目的、转化治疗方案的选择、转化切除的疗效评价标准、手术安全性评估、肝外转移的转化治疗可行性6个部分。

3.1 肝癌转化治疗的流程 不可切除肝癌的定义可分为手术原因和肿瘤学原因。手术原因是指无法进行安全的手术切除,肿瘤学原因是指手术后的预期疗效不优于其他非手术治疗方法。转化治疗的目标是消除上述两个原因,实现从不可切除肝癌向可切除肝癌的转化。技术性可切除的标准为R0切除,足够的肝脏剩余体积,肝功能Child-Pugh分级为A或B级[1]。手术不可切除的CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期肝癌和手术可切除的CNLC Ⅱb和Ⅲa期肝癌都是潜在的可切除肝癌,可采用多模式、高强度的治疗策略来促进转化。对于手术不可切除的CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌,建议遵循当前的原发性肝癌诊疗规范,并采用序贯治疗策略,同时考虑治疗的强度和安全性,在时机恰当时进行手术切除。肝癌转化治疗的流程见图1[1]。

图1 肝癌转化治疗的流程图

3.2 肝癌转化治疗的目的 肿瘤病灶缩小或降期后的切除是肝癌患者获得根治和长期生存的重要治疗方式之一。其他治疗方式,如直接手术切除、继续药物治疗,或结合其他局部治疗,也可能使患者获得长期生存。需要通过对照研究去验证不同治疗方案之间的优缺点。延长患者的生存期是转化治疗的终极目标。

3.3 肝癌转化治疗方案的选择 抗血管生成药物或分子靶向药物结合免疫疗法已成为治疗不可切除或中晚期肝癌,以及潜在可切除肝癌的转化治疗的重要方法。肿瘤反应的程度、速度和持续时间,以及器官特异性肿瘤反应是影响治疗决策的重要因素。药物的安全性及其对后续手术安全性的影响需要进一步评估。此外,TACE及HAIC在转化治疗中的价值被广泛认可,但在治疗过程中需注意保护患者的肝功能。

3.4 肝癌转化切除的疗效评价标准 肝癌转化切除的疗效与肿瘤组织中残留的存活肿瘤细胞数量相关。因此,转化切除的重要前提条件是获得肿瘤缓解,或者至少保持病灶稳定一段时间(3～4个月)。采用改良的实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST)评价肿瘤缓解程度可能与其病理学改变更具相关性。采用影像学或组学方法预测肿瘤的病理学缓解程度是未来研究的方向。

3.5 肝癌手术安全性评估 安全性评估不仅需要评估一般肝切除手术必备的安全性检查项目,还需要重点评估前期转化治疗对肝脏的潜在影响。手术前,分子靶向药物(仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等)应停药1～2周以上,PD-1抑制剂应停药2～4周以上,贝伐珠单抗应停药6周以上;对于行TACE或放疗的肝癌患者,手术需在末次治疗4周后进行。

3.6 肝外转移的转化治疗可行性 针对肝外转移的患者,姑息性、系统性治疗是目前首选的治疗方案。部分肝外转移的患者可能通过转化治疗后,在切除肝脏原发灶同时控制肝外转移灶,从而有更多的生存获益,但是需进一步研究加以验证。

4 转化治疗存在的问题及思考

越来越多的研究者在转化治疗领域进行探索,真实世界中成功的案例不少,但仍以小样本的回顾性队列研究为主,其中存在的争议或问题较多。例如,肿瘤缓解后是否需要手术切除?如何确定最佳手术切除的时机?如何预测特定转化治疗方案的疗效?不同治疗方案组合的适应人群是哪些?如何联合治疗以提高转化治疗成功率?手术切除肿瘤后是否需要辅助治疗?术前评估和术前准备的方案是什么?转化治疗成功的患者接受手术切除是否安全?对于转化治疗未获成功的患者,如何进行后续治疗等。需要更多随机对照试验的结果来对上述问题进行优化。

5 结 语

近年来,肝癌的转化治疗取得了显著进展,尤其分子靶向药物、ICI的出现,为进展期肝癌患者带来了福音。转化治疗使原本不可切除的肝癌患者获得了根治性切除肿瘤的机会,延长了其长期生存时间,改善了预后。未来,对转化治疗的研究将更多地集中在严谨的大样本随机对照试验,以进一步研究并解决转化治疗中的一些疑难问题。