胆道肿瘤外科治疗的现状与展望

刘颖斌 王 辉

胆道系统上连肝脏,下接胰腺,毗邻肝动脉及门静脉系统。胆道肿瘤多为恶性肿瘤,根据其发生部位及解剖学来源,可分为胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌;肝外胆管癌以胆囊管开口为界,又分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。胆道肿瘤因手术难度高、术后并发症多、远期预后差等,长期以来被肝胆胰外科医师视为“最难啃的骨头”。如要顺利完成复杂的胆道肿瘤手术,除了术者需具备娴熟的胆道外科技术外,术中还需要肝脏外科和胰腺外科医师为其保驾护航。目前,胆道肿瘤外科治疗的热点主要包括术前的评估与处理、手术方式的选择、微创技术的应用等。本文通过探讨上述热点的临床治疗现状,希望为从事胆道肿瘤外科专业的医师提供可以借鉴的临床诊疗思路。

1 术前评估与处理

1.1 可切除性评估 可切除性评估是保障手术达到根治性切除最重要的术前评估,其主要内容包括残余肝脏的体积和功能、肿瘤是否侵犯血管及侵犯程度、肝门部胆管癌是否侵犯极限切除点(即P点和U点)、肿瘤淋巴结转移和远处转移。常规的评估手段包括CT、MRI、磁共振胆胰管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)及PET-CT。CT、MRI和MRCP在肿瘤局部生长及血管侵犯方面的评估具有优势,PET-CT则更容易发现患者是否存在腹腔广泛淋巴结转移、腹膜转移及全身转移等。三维可视化技术是近数十年出现的一种新型评估手段,可直观地显示肿瘤侵犯胆管的部位及范围,侵犯肝动脉、门静脉或肝静脉的程度,发现血管与胆管的变异,测算残余肝体积,其实质是在CT或MRI图像数据基础上进行后期处理形成三维图像的重建技术[1]。三维可视化技术在肝门部胆管癌和肝内胆管癌的术前评估中应用最多,尤其是对残余肝体积的计算,以及P点、U点的勾划等。

1.2 术前减轻黄疸(简称减黄)评估与方式选择 术前减黄一般多用于肝门部胆管癌和进展期胆囊癌患者,因此类患者容易伴发肝外胆管梗阻且需要进行不同程度的肝脏切除。文献[2-4]报道显示,术前行胆道引流减黄能有效改善肝门部胆管癌患者的肝功能,降低术后肝衰竭的发生风险。目前,国内外尚无统一的减黄标准,中华医学会外科学分会胆道外科学组制订的《肝门部胆管癌诊断和治疗指南(2013版)》[5]指出,对于黄疸持续时间长或伴胆管炎、营养不良、血清总胆红素水平>200 μmol /L且需行大范围肝切除(切除肝叶大于全肝体积的60%)的患者,应予术前减黄。而Nagino等[6]则认为,几乎所有术前存在黄疸的肝门胆管癌患者均需进行减黄。结合自身经验,笔者认为血清总胆红素的临界值定为200 μmol/L有待商榷,而《肝门部胆管癌规范化诊治专家共识(2015)》[7]中提出的“拟行大范围肝切除(超过3～4个肝段)且总胆红素水平>85 μmol/L,无合并肝硬化或活动性肝炎的肝门部胆管癌患者需行术前减黄”,这一标准可能更合适。对于合并肝硬化和活动性肝炎,以及持续性黄疸达1个月以上的肝门部胆管癌患者,减黄标准应将总胆红素水平降至50 μmol/L。对于远端胆管癌,通常仅行胰十二指肠切除术,不涉及肝脏切除问题,故不常规进行术前减黄;但对于高龄或营养状况较差的患者,若长时间黄疸导致其淤胆严重,建议积极行术前减黄,以改善肝脏功能及全身状态,有利于术后吻合口的愈合。

减黄的持续时间并无定论,一般均建议在两周以上。部分学者提出的一些计算公式由于缺乏高级别的循证医学证据支持,其参考意义不大。何时手术主要取决于减黄后患者全身营养状态恢复情况和血清胆红素下降程度,当然也可以同时结合胆汁颜色进行判断,减黄初期胆汁呈墨绿色,随后呈稀薄的淡黄色,而肝功能恢复后引流的胆汁多为金黄色[8]。

术前减黄的方式主要有经皮肝穿刺胆道引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)、经内镜下鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage,ENBD)和经内镜下胆管支架内引流术(endoscopic retrograde biliary drainage,ERBD)3种,前两者为外引流,后者为内引流。PTCD操作难度低,便于多支胆管引流,但有穿刺出血及肿瘤针道种植风险,且胆汁外引流容易造成水电解质紊乱,不利于患者全身营养状态的恢复。ENBD和ERBD操作难度较PTCD高,有引发胰腺炎的风险,鼻胆管或支架对胆管的刺激可能导致部分患者肝十二指肠韧带水肿,增加手术难度。3种引流方式各具优缺点,首选哪种方式,目前尚存争议。欧美学者多采用PTCD进行减黄,而日本学者则认为经内镜的减黄方式效果更佳。Komaya等[9]统计发现,行PTCD的患者肿瘤针道种植风险率为5.2%,且可增加肿瘤腹腔种植风险(ENBD组风险率为22.7%,PTCD组风险率为32.3%),行PTCD的患者术后5年生存率(37.0%)显著低于行ENBD的患者(44.3%)。笔者建议,根据胆管梗阻部位、内镜医师经验及患者一般情况决定减黄方式,如远端胆管癌或梗阻位于左右肝管汇合水平及以下者,建议采用ERBD;Bismuth-Corlette Ⅳ型肝门部胆管癌,建议采用PTCD;如内镜医师具有丰富的ERCP操作经验,Bismuth-Corlette Ⅲ型者亦建议采用ERBD,首选保留侧肝脏的胆管引流,如操作方便,建议左、右肝管双支架引流,这样减黄效果更好,而且术前判断手术切除哪一侧肝脏未必完全准确。如患者因全身状态差、无法耐受内镜操作或不适宜静脉麻醉,则建议行PTCD,有条件者可将胆汁回输。因此,建议大型的肝胆胰中心配备经验丰富的胆胰内镜操作团队。

1.3 门静脉栓塞术(portal vein embolization, PVE)和联合肝脏离断及门脉结扎的分次肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS) PVE和ALPPS是肝胆肿瘤行大范围肝切除前的预处理手段,为肝叶增生技术,其与术前减黄具有同等重要的地位。在胆道肿瘤中,PVE和ALPPS主要应用于Bismuth-Corlette Ⅱ型及以上肝门部胆管癌和肝内胆管癌患者。关于如何判断术前是否需要行PVE或ALPPS,一般建议如果肝脏无病变,残肝体积应至少达到全肝体积的30%～40%;若肝脏存在较严重的病变(如明显的淤胆、中重度脂肪肝、肝纤维化或肝硬化等),残肝体积需至少达到全肝体积的40%;若吲哚氰绿试验15 min滞留率(ICG R15)<10%,则残肝体积应尽量达到全肝体积的50%,可显著降低肝切除术后肝衰竭的发生率。

目前,通过PVE或ALPPS在术前增加肝脏体积,孰优孰劣,尚无定论。PVE的安全性高,对患者损伤小,术后并发症少,但残肝体积达到满足手术要求需要3～8周,可能会导致肿瘤进展。ALPPS促进肝叶增生更快,一般1～2周可使残肝体积达到满足手术的要求,但对患者损伤大,其术后并发症发生率和病死率较高。近年来,随着ALPPS技术的发展和改良,通过采用绕肝止血带法、部分离断肝实质法、射频(微波)消融断肝法等,其手术创伤和并发症发生率显著降低[10]。Schadde等[11]分别总结了83例PVE联合肝切除术和48例ALPPS联合二期肝切除术的患者临床资料发现,在安全性方面,ALPPS联合二期肝切除术的总体并发症发生率、死亡率均高于PVE联合肝切除术,而有效性高于PVE联合肝切除术。日本肝胆胰外科学会制订的《胆道肿瘤临床实践指南(英文第三版)》[12]中指出,对于肝脏切除范围≥50%的胆道肿瘤患者,术前应常规行PVE。《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识(2020版)》[13]则指出,对于剩余肝脏体积不足或处于临界状态的患者,可通过PVE实现保留侧肝脏的代偿性增生,从而获得切除患侧肿瘤的机会;而ALPPS在肝内胆管癌中的应用十分有限,但鉴于肝切除术是肝内胆管癌可能获得根治的唯一手段,故ALPPS仍是这些患者的有效选择之一。笔者认为,训练有素的肿瘤放射介入科医师如能保证PVE的技术操作水平和效果,可将PVE作为胆道肿瘤术前肝叶增生技术的首选,而ALPPS可以作为PVE失败后的挽救性措施。如无法准确判断预留哪一侧肝脏,则首选ALPPS,因ALPPS术中可以进一步对预留哪一侧肝脏进行评估和决策。

2 手术方式选择

2.1 R0切除范围的界定 R0切除即显微镜下达到切缘阴性的根治性切除,这是提高胆道恶性肿瘤患者长期生存率最重要的方法。R0切除的范围应该包括肿瘤及周围脏器的根治性切除和区域淋巴结的彻底清扫,应达到肿瘤三维立体的各个切缘面(即环周切缘)为阴性。环周切缘最早于2005年由Sakamoto等[14]提出,其被定义为肿瘤与肝脏、肝门部组织及周围脉管系统、神经丛的界面,并首次作为预测胆管癌预后的影响因素。

2.1.1 肝内胆管癌 由于肝内胆管癌的卫星灶发生率高达40%,且该肿瘤呈浸润型生长,目前多主张行半肝或扩大的半肝切除。但也有研究[15]结果提示,解剖性肝切除术的预后并不优于非解剖性肝切除术。研究[16-17]显示,阴性切缘宽度>1 cm的肝内胆管癌患者的预后优于切缘宽度<1 cm的患者。本团队对肝内胆管癌患者临床资料的回顾性研究及相关研究[18-19]结果则显示,根据肿瘤所在部位和范围行至少连续2个肝段以上的解剖性肝切除术是安全有效的,而沿肿瘤边界1～2 cm的局部切除不利于患者预后。因此,在肝脏储备功能较好、残肝体积足够的情况下,推荐行半肝或扩大的半肝切除;如遇严重的肝硬化或肿瘤体积过大,不适合行大范围肝切除时,则应保证有效切缘宽度≥1 cm,也能取得比较满意的结果。

虽然,关于肝内胆管癌是否应常规进行淋巴结清扫尚存争议,但更多的研究[20-22]结果显示,淋巴结清扫可降低术后肿瘤复发风险。目前,多数学者建议术中常规进行区域淋巴结清扫[13]。美国癌症分期联合委员会(AJCC)第8版癌症分期系统建议,淋巴结清扫数目应至少在6枚以上,以便术后对患者的肿瘤TNM分期作出准确判断。淋巴结清扫范围则根据肿瘤位置不同加以划定,起源于左叶的肝内胆管癌常因淋巴结转移由左半肝经小网膜囊转移至胃区域,清扫范围应包括肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结;而起源于右叶的肝内胆管癌淋巴结转移途径主要涉及胰腺后途径、腹腔干途径和肠系膜上途径,清扫范围应包括肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结[23]。

2.1.2 肝门部胆管癌 依据肝门部胆管癌患者Bismuth-Corlette分型,决定其R0切除的范围,而目前主要的争议点为Bismuth-Corlette Ⅱ型是否需要联合尾状叶切除。《肝门部胆管癌规范化诊治专家共识(2015)》[7]提出,如尾状叶胆管低位汇入肝总管,Bismuth-Corlette Ⅱ型则建议联合尾状叶切除。Ikeyama等[24]认为,手术切除范围应根据肿瘤的病理类型进行选择,如结节型或浸润型的Bismuth-Corlette Ⅱ型肝门部胆管癌应行半肝联合尾状叶切除,乳头型Ⅱ型肝门部胆管癌仅确保切缘阴性即可,不必加行肝切除。对于Bismuth-Corlette Ⅱ型肝门部胆管癌,切除尾状叶既不影响残余肝体积,又能充分地显露肝门,有利于保证围肝门区环周切缘阴性及肝肠吻合的质量。故笔者建议,Bismuth-Corlette Ⅰ型可行肝门部胆管及胆囊切除,Bismuth-Corlette Ⅱ型可行肝门部胆管及胆囊切除+尾状叶切除,Bismuth-Corlette Ⅲ型(Ⅲa或Ⅲb型)可行肝门部胆管及胆囊切除+尾状叶切除+右半肝或左半肝切除,Bismuth-Corlette Ⅳa型可行肝门部胆管及胆囊切除+联合三叶的扩大肝切除+受侵血管切断重建,Bismuth-Corlette Ⅳb型应行肝移植术。淋巴结转移已被证实为影响肝门部胆管癌预后的重要因素,在2015年日本肝胆胰外科学会(JSHBP)和2017年AJCC发布的肝门部胆管癌TNM分期中,将区域淋巴结定义为肝十二指肠韧带内、肝总动脉周围和胰头十二指肠后上方的淋巴结(即No.8、12、13a),所以对肝门部胆管癌,均建议行No.8、12、13a淋巴结清扫。

2.1.3 胆囊癌 胆囊癌R0切除的范围由其T分期决定。术前,应用影像学手段较难区分T1a期与T1b期胆囊癌,两者的区分主要依靠术中快速冰冻切片和术后组织病理学检查。T2至T4期胆囊癌可通过超声造影、增强薄层CT和MRI等术前检查进行分期[25]。胆囊癌的淋巴结转移程度与浸润深度T分期密切相关[26],分别为T1a期的0～4.0%,T1b期的12.5%～20.0%,T2期20.0%～62.0%,T3和T4期的60.0%～81.0%。对于T1a期胆囊癌,目前较统一的手术建议是行腹腔镜下胆囊切除术即可。T1b期胆囊癌,由于侵犯肝组织的最大距离可达16 mm,若仅行单纯胆囊切除术,患者术后5年生存率为61.3%,显著低于行根治性切除术患者的87.5%[27-28]。结合既往经验,笔者建议,T1b期胆囊癌应行胆囊切除+距胆囊床>2 cm肝楔形切除+区域淋巴结(即No.8、12、13a)清扫;T2期胆囊癌,建议行胆囊切除+肝Ⅳb或Ⅴ段切除+区域淋巴结(即No.8、12、13a)清扫;T3期胆囊癌,根据肿瘤浸润肝脏距离是否超过2 cm,建议行胆囊切除+肝Ⅳb或Ⅴ段切除(超过2 cm时行右半肝切除)+扩大区域淋巴结(No.8、9、12、13a、16a2、16b1)清扫;T4期胆囊癌,则应在T3期胆囊癌根治术的基础上联合受侵犯血管行切除重建。当胆囊癌位于胆囊颈部时,应根据胆囊管切缘来决定是否联合肝外胆管切除。胆囊管癌一般均累及胆管并沿黏膜下层向上或向下浸润生长,沿胆管向上浸润的胆囊管癌有时很难与肝门部胆管癌区分;因此,在遇到这种情况时除切除肝外胆管外,往往还需联合肝脏局部切除,甚至右半肝切除;若胆囊管癌沿胆管向下浸润生长,则根据下切缘及肝十二指肠内淋巴结转移情况,判断是否需要联合胰十二指肠切除。

2.1.4 远端胆管癌 远端胆管癌的手术方式比较统一,即根治性胰十二指肠切除术,包括肝外胆管、胰头、十二指肠及血管等多切缘阴性的完整肿瘤切除,以及彻底的区域淋巴结清扫,考验了术者的胰腺外科技术。当邻近血管受侵犯范围局限时,可联合行受侵犯的门静脉或肠系膜上静脉血管切除重建。对于胆管腺瘤癌变或肿瘤位于胰腺段胆管外区域,且未侵犯胆管壁浆膜外,如胆管阴性下切缘足够且未发生13a、b区域和17a、b区域淋巴结转移,可行局段性肝外胆管切除,以及肝十二指肠韧带和胰头后上的淋巴结清扫[29]。

2.2 肝移植术治疗肝门部胆管癌和肝内胆管癌的现状与争议 肝移植是肝门部胆管癌及肝内胆管癌的主要治疗手段。较早期的报道显示,胆管癌患者在肝移植术后的远期疗效欠佳。2004年,美国梅奥诊所提出了肝移植联合术前新辅助放射治疗(简称放疗)和化学治疗(简称化疗)的方案(简称梅奥方案),其使得一组经严格筛选的肝门部胆管癌患者[肿瘤长径≤3 cm,术中经活组织检查(简称活检)证实无淋巴结转移]的术后5年生存率超过80%[30]。后续,多项研究也证实不可手术切除的肝门部胆管癌患者在接受梅奥方案治疗后行肝移植,患者术后5年生存率均约为60%[31]。2018年,一项联合10个中心的回顾性研究[32]结果亦证实,符合肝移植标准(肿瘤长径≤3 cm,无淋巴结转移)的不可切除肝门胆管癌的患者行肝移植后,其生存率显著高于行肝门胆管癌根治术的患者。但Nagino等[33]质疑上述研究结论的科学性,该团队发现与文献报道相比,上述研究中手术切除组患者的住院死亡率显得过高,而术后生存率则过低(5年生存率为18%),认为符合该研究中肝移植组入选标准的多数患者可能并非真正意义上的“不可切除”,对这些局部晚期患者采用包括肝三叶切除、血管切除重建,甚至肝胰十二指肠切除术(hepatopancreatoduodenectomy, HPD)等扩大根治性切除术的疗效并不一定劣于肝移植的疗效,或可避免不必要的肝移植损伤。肝门部胆管癌由于肿瘤生长位置隐蔽,Bismuth-Corlette Ⅳ型患者行手术切除时胆管切缘容易发生肿瘤残留,因此肝移植术治疗此类无法行根治性切除的患者具有一定优势。

由于肝内胆管癌早期常发生远处转移,严重影响患者肝移植术后的远期生存。目前,欧美国家的多数医疗中心对肝门部胆管癌患者行肝移植术持保守态度。但研究[34-38]结果显示,对于肿瘤体积较小且单发的肝内胆管癌患者,肝移植或可取得较理想的术后效果,患者术后3年生存率为50%～65%,同时行新辅助化疗和术后辅助化疗或可进一步延长患者的生存时间。也有研究[39]认为,分化较好的肝内胆管癌患者行肝移植术后的预后良好,而中分化或低分化的肝内胆管癌患者移植术后复发率较高,远期生存率欠佳。尽管当前肝移植尚不被推荐为肝内胆管癌的常规治疗手段,但对于较早期的肝内胆管癌和部分同时合并严重肝硬化的患者,肝移植不失为一种值得尝试的治疗手段,特别是联合术前的新辅助放疗和化疗。

由于受肝源的短缺、高昂的手术费、术后长期服用免疫抑制剂等制约,肝移植尚不能在胆道肿瘤的治疗中全方位开展,但是相信随着社会的进步(如遗体捐献或许能成为文明社会的常态)和技术的发展(如劈离式肝移植、自体肝移植等技术的成熟),更多胆道肿瘤患者可从中获益。

3 微创技术在胆道肿瘤治疗中的应用

目前,腹腔镜下或机器人辅助的肝切除术的应用越来越广泛。在具有一定规模的肝胆胰中心,只要手术医师的技术成熟,微创手术在肿瘤长径<5 cm、独立或外周的肝内胆管癌中的应用是安全可行的,但术中需严格遵循无瘤原则,避免过度挤压肿瘤(建议采用前入路切除肝脏)[40]。Wei等[41]的研究结果显示,应用腹腔镜下肝切除术治疗长径较大或多发的肝内胆管癌安全可行,其与开腹手术相比,在治疗长径较小或单发的肝内胆管癌方面效果相当。故在严格筛选患者的前提下,肝内胆管癌的微创手术是可行的。

由于进展期患者胆囊癌患者发生恶性生物学行为的比例极高,且“烟囱效应”可引发戳孔或腹膜种植转移等情况,故应更加严格控制此类患者微创手术的应用指征[42]。目前,建议将腹腔镜或机器人微创手术应用于T1、T2期胆囊癌患者中,但手术过程中切忌剥破胆囊造成胆汁外溢引起肿瘤腹腔种植转移,并注意在取出标本时做好戳孔保护。目前,在肝门部胆管癌中,关于腹腔镜手术的适应证仍无定论。Li等[43]在全腹腔镜下对部分肝门部胆管癌患者顺利完成了肝切除、尾状叶切除和肝管-空肠吻合术,但该研究纳入的患者例数较少且术后生存率不高。尾状叶的解剖位置特殊,腹腔镜下尾状叶切除困难,故笔者认为对于需要联合尾状叶切除的Bismuth-Corlette Ⅱ型及以上的肝门部胆管癌患者,不建议行微创治疗。

远端胆管癌的微创手术主要包括腹腔镜下胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreaticoduodenectomy,LPD)和机器人辅助胰十二指肠切除术(robot-assisted pancreaticoduodenectomy,RPD),目前这两种术式在胆胰肿瘤领域开展得如火如荼。已有多项研究结果表明,LPD已总体达到开放胰十二指肠切除术(open pancreatoduodenectomy,OPD)的手术效果,部分指标优于OPD;但即使在上述研究对入组患者及术者技术水平有严格要求的前提下,LPD的手术时间仍为6～8 h。一项关于RPD与OPD围手术期疗效的荟萃分析结果显示,与OPD相比,RPD虽然手术时间更长,但术中出血量少,切口感染发生率低,患者住院时间更短,而两种术式对肿瘤的根治能力及手术安全方面的一致性较高[44]。与开放手术相比,微创的胰十二指肠切除手术的学习曲线更长。上海交通大学医学院附属瑞金医院的一项回顾性研究[45]结果显示,RPD通常在术者手术病例数量积累至250例后,其手术时间和术中出血量方可出现持续改善。若术者具备熟练的LPD操作技术,其RPD的学习曲线可明显缩短,原因为RPD和LPD对术者技术习得和操作要点的要求相近;两者最大的区别为RPD操作没有力反馈,需要术者在经验积累中逐步适应。

4 展 望

胆道肿瘤手术具有复杂、难度高、预后差的特点,如何进一步提高胆道肿瘤患者的长期生存率是胆道外科亟待攻克的难题。结合本文观点及引用的文献资料,笔者提出以下建议和展望。首先,规模较大的医学中心应组建包括影像、血管介入、消化道内镜、肿瘤放疗和化疗等多学科人员的一流团队,发挥MDT优势,或可有效提高胆道肿瘤的手术安全性,降低患者的住院死亡率,提高其总体生存率。其次,胆道肿瘤外科医师须注重治疗理念的转变,既然一味地扩大手术切除范围已无法明显改善中晚期患者的治疗结局,是否可以学习乳腺癌、胃癌、结直肠癌和胰腺癌等病种的新辅助治疗模式?即强调胆道肿瘤的综合治疗、转化治疗,以提升肿瘤的手术切除效果,从而提高患者的术后生存率,并进一步促进胆道肿瘤手术安全性的提升。最后,笔者亦期待各类化疗及靶向药物的研发取得突破性进展,可以联合根治性手术大大提高胆道肿瘤的治疗效果。同时,鼓励积极开展多中心、前瞻性的临床研究,一方面探究肝移植治疗胆道肿瘤的新模式,另一方面进一步试验联合新辅助治疗或术后辅助治疗是否能为行肝移植的胆道肿瘤患者带来更多获益,提升该治疗模式的临床重要性。最后,随着机器人手术系统的迭代研发和日益普及,胆道肿瘤的相关手术也可越做越精细、越做越轻松,这不仅可使患者获益,亦可缓解手术医师的疲劳,延长他们的职业生涯。