视神经脊髓炎谱系疾病患者甲状腺细胞内容物抗体和水通道蛋白4抗体分布与疾病复发的相关性

李欢 凌演演 金善

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,以视神经、脊髓受累为主,其致残性、复发性高,3年复发率可达90%[1-2]。水通道蛋白4抗体(anti-aquaporin 4-immunoglobulin,AQP4-IgG)为NMOSD患者的主要致病抗体,部分患者可在血和脑脊液中同时检测到AQP4-IgG。此外,AQP4-IgG阳性NMOSD患者常合并系统性自身免疫病抗体,如抗核抗体(ANA)、抗干燥综合征抗体(包括SSA、SSB)、甲状腺细胞内容物抗体〔包括甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)〕[1]。而部分伴有系统性自身免疫病抗体阳性的NMOSD患者并未表现出与抗体相对应的临床症状和体征,因此明确NMOSD是否与系统性自身免疫病共病存在困难。目前系统性自身免疫病抗体及血和脑脊液AQP4-IgG阳性分布在NMOSD的病程中的作用尚不明确。本研究探讨了甲状腺细胞内容物抗体、血和脑脊液AQP4-IgG阳性分布在AQP4-IgG阳性NMOSD复发中的相关性。

1 对象和方法

1.1 对象收集2011年至2018年解放军第960医院神经内科NMOSD诊治随访数据库中AQP4-IgG阳性NMOSD患者共50例,其中男12例(24%),女38例(76%),年龄21～74岁。入组标准:(1)符合2015年国际视神经脊髓炎治疗小组(IPND)制定的AQP4-IgG阳性NMOSD诊断标准[3];(2)均完成血和脑脊液AQP4-IgG检测以及甲状腺细胞内容物抗体、抗核抗体谱(ANAs)检测;(3)发病急性期均经过糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗,缓解期给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗,定期随访≥3年且临床资料完善;(4)患者知情并签署知情同意书,自愿参加临床研究。排除标准:(1)AQP4-IgG阴性、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体阳性NMOSD患者及其他脱髓鞘疾病,如多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、假瘤性脱髓鞘病等;(2)儿童NMOSD患者(<12岁);(3)缓解期未接受免疫抑制剂治疗、免疫抑制剂治疗不足3年、应用利妥昔单抗等B细胞清除剂治疗的患者;(4)与自身免疫性甲状腺疾病(如Graves病、桥本甲状腺炎等)、系统性红斑狼疮及干燥综合征共病患者;(5)失访者。50例AQP4-IgG阳性NMOSD患者中复发15例(30%),未复发35例(70%),其中女性患者复发14例(36.8%),男性复发1例(8.3%)。初次发病时临床表现为视神经炎2例(4%),急性脊髓炎15例(30%),视神经炎合并急性脊髓炎28例(56%),急性脊髓炎合并延髓最后区综合征4例(8%),急性脑干综合征1例(2%)。既往有高血压6例(12%),糖尿病4例(8%),冠心病3例(6%),脑血管病1例(2%),痛风1例(2%)。本研究获得医院伦理委员会批准〔伦理批号:(2022)科研伦理审第(41)号〕。

1.2 方法收集患者的年龄、性别、临床表现、既往是否合并基础病、血红蛋白、ANAs、磁共振受累部位、血和脑脊液AQP4-IgG阳性分布及甲状腺细胞内容物抗体等指标。其中ANAs检测采用间接免疫荧光法,如滴度大于1∶160则应用免疫印迹法分型;AQP4-IgG采用基于细胞转染的间接免疫荧光法(CBA)检测,血清AQP4-IgG滴度≥1∶10定义为阳性,脑脊液AQP4-IgG滴度≥1∶1定义为阳性;TPOAb及TgAb采用电化学发光免疫分析法检测。根据患者出院后随访3年内是否存在NMOSD复发,将患者分为复发组和未复发组,比较两组临床资料的差异。

1.3 统计学处理应用SPSS 22.0软件进行分析,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,两均数间比较采用t检验;非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示,两组间比较采用Mann-WhitneyU检验;计数资料采用卡方检验(如1≤理论数<5且总观察数≥40时,则采用校正卡方检验;当理论数<1时,采用Fisher精确概率法)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特征及血红蛋白水平比较50例AQP4-IgG阳性NMOSD患者复发组和未复发组患者在年龄、性别构成以及初次发病临床表现、既往史比例比较均无统计学差异(P>0.05)。与未复发组比较,复发组患者血红蛋白水平降低(P<0.05)。结果见表1。

表1 AQP4-IgG阳性NMOSD患者复发者与未复发者临床特征及血红蛋白水平比较

2.2 两组患者磁共振受累部位比较50例AQP4-IgG阳性的NMOSD患者发病时磁共振检查以颈段和胸段同时受累为主,为22例(44%),其次为颈段18例(36%)和胸段10例(20%)。复发组和未复发组患者磁共振检查受累部位构成无统计学差异(P>0.05)。结果见表2。

表2 AQP4-IgG阳性NMOSD患者磁共振受累部位比较〔n(%)〕

2.3 两组患者抗体情况比较复发组和未复发组患者ANAs阳性比例以及TgAb水平比较均无统计学差异(P>0.05);与未复发组比较,复发组患者血和脑脊液AQP4-IgG同时阳性比例高(P<0.05),TPOAb水平高(P<0.05)。结果见表3。

表3 AQP4-IgG阳性 NMOSD患者抗体检查结果比较

3 讨论

NMOSD临床症状以视神经炎、急性脊髓炎为主要表现,而延髓最后区综合征、急性脑干综合征则相对较少。女性NMOSD患病率、复发率均比男性高[1-2]。本组50例AQP4-IgG阳性NMOSD患者男女比例约为1∶3,女性复发率明显比男性复发率高,与文献报道一致。复发组与未复发组患者合并高血压病、糖尿病等基础病比例无统计学差异,而复发组患者血红蛋白水平较未复发组低,其原因可能与复发组女性比例较高有关(女性血红蛋白水平较男性偏低)。临床研究发现,免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯及靶向药物如利妥昔单抗等可降低NMOSD的复发率[1,4]。本研究50例AQP4-IgG阳性NMOSD患者缓解期均规范给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗后总体复发率为30%,提示临床缓解期规范的治疗能减少疾病的复发。

临床观察发现,AQP4-IgG阳性NMOSD患者常合并SSA、SSB、TPOAb和TgAb等系统性自身免疫病抗体。在AQP4-IgG阳性NMOSD患者中表现为ANAs异常的比例较高,其中SSA抗体是最常见的系统性自身免疫病抗体[5]。Akaishi等[6]研究结果显示,在300例AQP4-IgG血清阳性的NMOSD患者中,26.3%的患者抗SSA抗体阳性。目前有关ANAs在AQP4-IgG阳性NMOSD患者复发中的确切作用尚不清楚。Park等[7]研究发现SSA抗体对AQP4-IgG阳性NMOSD患者的疾病复发并无统计学影响,这与本研究结果一致。TPOAb和TgAb是反映自身免疫性甲状腺疾病的两种重要的抗体,由CD4+辅助性T细胞介导的B细胞反应产生,此反应与产生AQP4-IgG的免疫反应在免疫机制上有一定重叠性[8]。Wang等[9]研究发现,NMOSD患者血清TPOAb、TgAb阳性率明显高于健康人群;TPOAb、TgAb表位和髓鞘表位之间可能通过分子模拟机制形成免疫复合物,激活免疫系统诱导脱髓鞘促使NMOSD发病。本研究发现,复发组AQP4-IgG阳性NMOSD患者TPOAb水平较未复发组明显增高,提示TPOAb在NMOSD的发病及复发中均有一定作用。

AQP4-IgG是导致 NMOSD发病的重要原因。AQP4主要表达于脑和脊髓星形胶质细胞足突,在血脑屏障对水的运输过程中具有重要作用[10],AQP4-IgG可导致星形胶质细胞足突肿胀及血脑屏障损伤,这可能是AQP4-IgG阳性NMOSD的发病机制。有研究发现,脑脊液AQP4-IgG滴度与血清AQP4-IgG滴度明显相关,且高滴度的AQP4-IgG(>1∶100)是NMOSD复发的影响因素[11-12]。但目前有关血和脑脊液AQP4-IgG阳性分布情况与AQP4-IgG阳性NMOSD疾病复发的相关性尚无定论。本研究结果显示,复发组患者血和脑脊液AQP4-IgG同时阳性患者比例高于未复发组,提示血和脑脊液AQP4-IgG同时阳性的患者可能血脑屏障的损伤更为严重,但其是否是NMOSD易复发的机制之一尚有待于进一步探讨。

综上所述,本研究结果显示,TPOAb升高及血和脑脊液AQP4-IgG同时阳性与AQP4-IgG阳性NMOSD复发存在相关性,而TgAb、ANAs与AQP4-IgG阳性NMOSD的复发无相关性。对于TPOAb升高及血和脑脊液AQP4-IgG同时阳性的患者,尽早给予免疫抑制剂治疗可能是预防复发的关键。由于该研究样本量较少,且为单中心研究,有关甲状腺细胞内容物抗体以及AQP4-IgG分布与NMOSD复发的确切关系尚需多中心、大样本研究进一步证实。