姐妹同患视神经脊髓炎谱系疾病伴发干燥综合征

付敏 李晓辉 任士卿

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一种中枢神经系统自身免疫性炎性脱髓鞘性疾病,多伴发其他自身免疫性疾病。家族聚集性NMOSD少见。现报道作者医院收治的姐妹两人同患NMOSD伴干燥综合征病例。

1 病例报告病例1:姐姐28岁发病。38岁时因“反复发作性视力下降10年,加重伴左下肢麻木4 d”于2009-9-12首次住院。10年来患者反复出现右眼视力下降3次,前2次未治疗均自行好转,第3次行局部糖皮质激素(以下简称激素)注射治疗后右眼视力部分恢复。住院前4 d患者出现右眼视力下降,眼球活动时疼痛,伴左下肢麻木,麻木逐渐向上扩展至左腹部,小便费力,大便干燥。既往有眼干、口干以及牙齿脱落多年。神经系统查体:右眼视力眼前指数,四肢肌力、肌张力正常,左侧T8锥体水平以下皮肤痛觉减退,深感觉检查未发现异常,左侧肢体霍夫曼征和巴宾斯基征阳性,余神经系统查体未见异常。血ANA 1∶10 000,抗SSA和抗SSB阳性。唇腺活检组织学检查:唇腺间质淋巴细胞聚集(50个/4 mm2组织),符合干燥综合征表现(图1)。脑脊液检查:细胞数正常,蛋白500 mg/L。视觉诱发电位检查:右眼P100潜伏期120 ms,左眼99 ms。胸椎MRI检查:T4锥体髓内T2病灶(图2)。血水通道蛋白4(AQP4)抗体(欧蒙间接免疫荧光法)强阳性。诊断:视神经脊髓炎(NMO)合并干燥综合征。给予激素冲击治疗后好转。出院后因对硫唑嘌呤过敏,仅间断服用小剂量泼尼松治疗。2014年3月因四肢麻木无力再次住院,行脊髓MRI检查显示C1～C3椎体髓内长T2信号(图2)。考虑NMO复发,给予激素冲击和静脉注射免疫球蛋白治疗后好转,出院后给予环磷酰胺0.4 g静脉滴注,2次/月。2015年11月和2016年2月因四肢麻木无力分别住院治疗,均给予激素冲击以及血浆置换治疗后好转,出院后改用口服吗替麦考酚酸酯500 mg,2次/d。电话随访患者于2018年10月因脑出血死亡。

注:A:2009年颈椎MRI平扫T2加权像显示T4椎体水平脊髓内异常信号(箭头所示);B:2014年颈椎MRI平扫Flair像显示C1～C4椎体水平脊髓内异常信号(箭头所示);C:2015年颈椎MRI强化扫描显示C5～C7椎体脊髓内异常信号(箭头所示);D:2016年颈椎MRI强化扫描显示C4～C6椎体脊髓内异常信号,软脊膜强化(箭头所示)

病例2:妹妹47岁起病。因“双下肢麻木无力伴尿便障碍1 d”于2019-9-25入院。神经系统体检:脑神经以及双上肢未见异常,右下肢肌力Ⅱ级,左下肢肌力Ⅲ级,T12锥体水平以下皮肤痛觉减退,双下肢音叉振动觉减退,双下肢病理征阳性。抗核抗体1∶320,抗SSA抗体、抗Ro-52抗体阳性。脑脊液检查:白细胞20×106/L,蛋白、葡萄糖以及氯化物水平正常,IgG指数0.54,未见寡克隆区带。活细胞间接免疫荧光法检测血AQP4抗体、MOG抗体阴性,滤纸试验阳性。唇腺活检检查显示导管周围以及腺泡淋巴细胞聚集,符合干燥综合征。胸椎MRI检查显示T2～T5椎体水平髓内长T2病灶(图3)。考虑急性脊髓炎合并干燥综合征。给予甲泼尼龙(1 g,×5 d)和静脉注射用免疫球蛋白〔0.4g/(kg·d),×5 d〕治疗,住院23 d后患者双下肢肌力Ⅳ级出院。2020-1-29因“左下肢无力麻木6 d”再次住院。入院查体:右下肢肌力正常,左下肢肌力Ⅱ级,右侧T6椎体水平以下皮肤痛觉减退,左下肢音叉振动觉减退,双下肢病理征阳性。胸椎MRI强化检查显示T2～T4椎体水平髓内强化病灶(图3)。间接免疫荧光法测定血AQP4抗体1∶100。诊断NMOSD合并干燥综合征。给予甲泼尼龙冲击治疗(1 g,×5 d),随后改用口服泼尼松逐渐减量,联合硫唑嘌呤50 mg/d口服。出院时患者左侧下肢肌力Ⅲ级,肌张力正常,右侧T6椎体水平以下皮肤痛觉减退,音叉振动觉正常。2022年4月随访无复发,神经功能状况评估量表评分(EDSS)3.5分。

2 讨论姐姐28岁发病,反复视神经炎和急性脊髓炎发作;妹妹47岁发病,以复发性脊髓炎为主要表现。姐妹两人血AQP4抗体阳性,均符合NMOSD诊断标准[1];此外,两姐妹抗SSA和抗SSB或抗Ro-52抗体阳性,唇腺活检结果以及滤纸试验阳性支持原发性干燥综合征诊断[2]。家族性NMOSD发生率大约为3%[3],迄今为止检索英文文献共检索到12对姐妹同患NMO或NMOSD的报道[3-11],其中非双胞胎姐妹9对,单卵双生姐妹3对,仅有1对单卵双生姐妹同患NMOSD伴发干燥综合征[3];12对患者中,姐妹同患NMOSD发病年龄相差最少3个月,最大15.6岁,详细记录首次发病临床表现的8对姐妹中,均为视神经炎5对,均为脊髓炎1对,下丘脑综合征和最后区综合征1对,急性脊髓炎和最后区综合征1对。本文报道的姐妹年龄相差1岁,发病时间相差19年,且首次发病临床表现不同。尽管有研究认为发病年龄、临床表现、AQP4抗体阳性率、复发情况在家族性NMOSD和散发性NMOSD患者中无统计学差异,但仍有一小部分 NMOSD患者的亲属患有该病,家族性发病频率比普通人群所预期的更高[3],表明NMOSD具有复杂的遗传易感性。一项基于高加索人的队列研究中,15%的NMO患者合并其他自身免疫性疾病,17%有脱髓鞘疾病家族史,且与健康对照组相比,NMO组HLA-DQB1*0402和PD-1.3A等位基因频率也明显增加[12]。Teos等[13]研究表明HLA等位基因和干燥综合征的发病机制有关。因此,家族性NMOSD合并干燥综合征的发病机制可能与共同存在的遗传因素如白细胞抗原基因变异有关[14]。