EB病毒感染后出现伴胶质纤维酸性蛋白抗体阳性脊髓炎一例

曹丽 周梦芳 凌衡滨

1 病例报告患者男,39岁。因“头痛1周”于2022-3-12入院。1周前无明显诱因出现右侧后枕部疼痛,呈放电样,向同侧颞顶部放射,伴发热,最高体温38.0℃,无恶心、呕吐,无复视,无肢体麻木无力,无抽搐及意识障碍,无皮疹。曾外院就诊,查头颅CT未见异常,考虑“枕神经痛”,给予口服“普瑞巴林、曲马朵”止痛,头痛进行性加重。遂就诊作者医院,以“头痛原因待查”收入住院。既往有高尿酸血症病史5年,未治疗。近1年有3次新冠病毒疫苗接种史。入院查体:体温36.8℃,心率90次/min,呼吸20次/min,血压120/70 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。体重90kg,体型肥胖,痛苦表情,采用视觉模拟评分法评价疼痛为10分,心、肺、腹查体未见异常。意识清楚,言语流利,粗测高级皮层功能正常。双侧瞳孔等大等圆,直径3 mm,对光反射灵敏,双眼球各方向活动灵活,无眼震,双侧额纹对称,鼻唇沟对称,双耳听力粗测正常,伸舌居中。颈软,四肢肌力、肌张力正常,四肢腱反射正常,四肢针刺觉及音叉振动觉正常,指鼻试验、跟膝胫试验稳准,闭目难立征检查睁闭眼正常,双侧Babinski征、脑膜刺激征均阴性。入院后查血常规、C反应蛋白(CRP)、降钙素原、肝肾功能、电解质、血糖、心肌酶、甲状腺功能、甲状腺抗体、输血前常规、肿瘤指标、血管炎抗体二项正常。ENA抗体谱检查显示抗SS-A抗体(+)。血清抗水通道蛋白4(AQP4)抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体、抗髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体阴性。头颅MR平扫提示脑实质未见异常,双侧上颌窦炎。腰椎穿刺脑脊液(CSF)检查:CSF清凉、透明,压力300 mmH2O(1 mmH2O=9.81×10-3kPa;正常参考值:80～180 mmH2O),白细胞计数20×106/L,蛋白114 mg/dL,糖3.31 mmol/L,氯化物115.5 mmol/L。CSF自身免疫性脑炎抗体八项阴性。CSF宏基因二代测序提示人疱疹病毒4型(EB病毒)感染,序列21,相对丰度0.36。入院后给予静脉滴注阿昔洛韦 0.5 g(3次/d)、甲泼尼龙40 mg(1次/d)、甘露醇125 mL(4次/d)进行抗病毒、抗炎、脱水降低颅压等治疗。入院后6 d患者出现右侧肢体无力,查体右上肢远端肌力4级,右下肢肌力4级,头痛好转,疼痛评分(视觉模拟评分法)6～7分。复查腰穿CSF呈清亮透明,压力180 mmH2O,白细胞计数8×106/L,蛋白116 mg/dL,糖2.98 mmol/L,氯化物116.7 mmol/L。入院后12 d再发右侧枕颈部疼痛,疼痛评分(视觉模拟评分法)10分,复查头颅磁共振平扫及增强扫描脑实质未见异常,双侧上颌窦、左侧蝶窦炎。颈椎MRI检查结果显示C2椎体上部水平脊髓右侧部可见一斑片状长T2信号(图1)。胸腰椎磁共振未见异常。第2次复查CSF检查:压力190 mmH2O,白细胞计数9×106/L,蛋白96 mg/dL,糖3.46 mmol/L,氯化物114.6 mmol/L。同时行CSF宏基因二代测序,结果显示阴性;自身免疫性脑炎抗体阴性;AQP4、MOG、MBP抗体阴性;胶质纤维酸性蛋白抗体(GFAP)1∶32(CBA法,图2)。血液EB病毒衣壳抗原抗体IgG阳性,EB病毒核抗原抗体IgG阳性。给予甲泼尼龙冲击(1 000 mg/d,每隔3 d减半,减至120 mg/d×3 d后改为口服泼尼松)及人免疫球蛋白〔0.4 g/(kg·d)×5 d〕治疗。患者头痛改善,疼痛评分(视觉模拟评分法)2～3分,肢体无力完全恢复。起病1个月后患者出现右上肢发作性疼痛伴乏力,脑电图检查显示弥散θ慢波节律异常伴痫样放电同步发放,以左侧前颞、中颞区为主,考虑痛性痉挛,给予巴氯芬+普瑞巴林+奥卡西平治疗后症状逐渐改善。出院后随访3个月,患者头痛完全恢复,未再出现右上肢疼痛。复查血清AQP4抗体、MOG抗体、GFAP抗体阴性(CBA法+TBA法)。复查颈椎磁共振颈髓病灶明显好转(图1)。

注:2022-3-28行颈椎MRI检查显示矢状位(A)、轴位(B)C2椎体上部水平脊髓右侧部可见一斑片状长T2信号;经治疗后2022-6-6复查颈MRI检查显示C2椎体水平脊髓斑片状稍长T2信号强度较前减低,病灶范围缩小(C)

2 讨论EB病毒是一种嗜淋巴细胞的人类疱疹病毒,人群感染率达90%以上[1],主要通过唾液传播,在人体口咽部上皮内定居增殖,然后感染B淋巴细胞,进入血液循环,造成全身性感染。与其相关的常见疾病包括传染性单核细胞增多症、慢性活动性EB病毒感染以及EB病毒相关嗜血细胞性淋巴细胞增生症和肿瘤等。神经系统方面,EB病毒感染不仅可以直接引起脑、脊髓和脑脊膜损伤,还可诱发免疫反应[2],导致免疫介导疾病包括急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、吉兰-巴雷综合征(GBS)、横贯性脊髓炎(TM)、多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)和MOG-IgG相关疾病(MOGAD)[3-5]。近年来国内外少有EB病毒感染诱发GFAP星形细胞病的病例报道,脊髓损害更是罕见[6]。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病于2016年由美国梅奥诊所Fang等首先命名[7],以脑膜、脑、脊髓和视神经等受累为主要表现。GFAP抗体被认为是该病的特异性生物标志物。多位学者[7-8]研究发现,GFAP星形胶质细胞病临床表现以脑炎和脑膜脑炎为主,其次是脊髓炎,而且孤立性脊髓炎很少见。GFAP星形胶质细胞病患者的脊髓病灶常为长节段病灶,其中以颈胸段受累常见,常累及中央灰质,部分病例可见强化[6,9-10]。该病例磁共振表现为T2序列C2椎体水平脊髓短节段偏侧病灶,很少见。

此患者亚急性起病,以发热头痛为主要表现,腰穿CSF检查显示压力升高,白细胞轻度升高,单核细胞为主,蛋白升高,CSF宏基因检测提示EB病毒感染,多次行头颅磁共振检查未见异常,病程起始考虑EB病毒感染相关脑膜炎可能,经抗病毒治疗后,CSF白细胞下降,CSF蛋白降低,CSF宏基因EB病毒转阴,均提示抗感染治疗有效。

患者病程中出现右侧肢体乏力及头痛加重,查头颅增强磁共振未见异常,颈椎磁共振提示脊髓炎改变,查CSF GFAP抗体阳性,给以甲强龙冲击及免疫球蛋白治疗后患者症状改善,复查GFAP抗体阴性,表明GFAP抗体参与了疾病的发生过程,提示感染因素可能是抗GFAP抗体产生的诱因之一。感染可导致机体免疫系统激活,免疫介导的星形细胞功能障碍可能导致趋化因子释放,从而进一步招募炎症细胞,并使免疫攻击扩散到正常的神经系统[11];也可能存在未被发现的某种质膜蛋白导向的IgG,引发自身免疫事件,破坏星形细胞的功能,GFAP自身免疫作为继发事件而发生[12]。总之,抗GFAP抗体有可能是一种致病性抗体,但也有可能只是伴发抗体,仅代表星形胶质细胞的受累和破坏。

该例患者病程后期出现右上肢发作性疼痛,考虑脊髓炎合并痛性痉挛,口服巴氯芬+普瑞巴林+奥卡西平治疗后症状逐渐缓解。有报道痛性痉挛在NMOSD患者中很常见,但在MS或特发性TM患者中不常见[13]。该患者AQP4抗体阴性,出现痛性痉挛考虑和星形胶质细胞损伤相关[14]。