胰源性糖尿病的诊疗现状及最新进展

谢金金 曹裕 叶鋆 廖专

海军军医大学第一附属医院消化内科,上海 200433

【提要】 继发于胰腺外分泌疾病的糖尿病被称为胰源性糖尿病或3c型糖尿病。与1、2型糖尿病相比,胰源性糖尿病的发病机制复杂、并发症相关研究较少、诊断和治疗尚无统一标准,导致胰源性糖尿病患者血糖控制不佳、预后较差。本文总结归纳近年来关于胰源性糖尿病流行病学、病因学、诊断标准、临床特点、并发症及治疗管理的相关文献,以期为胰源性糖尿病的临床诊疗提供一定的理论依据。

胰腺由96.0%～99.0%的外分泌组织和1.0%～4.0%的内分泌组织构成,兼顾外分泌和内分泌两种功能。由于胰腺内、外分泌细胞间的解剖位置及生理功能联系密切,所以胰腺外分泌疾病常会继发糖尿病,国际上称此类糖尿病为胰源性糖尿病或3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus,T3cDM)[1]。事实上,很多胰腺弥散性损伤都可能造成T3cDM,如急慢性胰腺炎、胰腺导管腺癌、胰腺创伤、血色素沉着病、囊性纤维化以及胰腺手术等[1]。相比1型(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM),人们对T3cDM并不熟知。早在1997年美国糖尿病协会就将胰源性糖尿病归类为Ⅲ型c类(Ⅲc)糖尿病,但直到2021年才正式将胰源性糖尿病称为T3cDM,并收录至其分类指南中[1]。随着全球糖尿病发病人数的不断增加,T3cDM的相关研究工作也亟待开展以支持其在临床诊疗方面的应用。本文主要阐述T3cDM的诊疗现状及相关进展,并为T3cDM的研究提供方向。

一、T3cDM的患病率

目前,尚无权威的组织或机构明确T3cDM的全球患病率。德国一项纳入1 868例糖尿病患者的研究表明,有9.2%的患者是T3cDM,其中40.1%的T3cDM被误诊为T2DM[2]。另一项英国的回顾性队列研究发现[3],在纳入的31 789例糖尿病患者中约有559例被诊断为T3cDM,其中87.8%的T3cDM最初被误诊为T2DM。上述两项研究由于回顾性研究的局限性,以及采用不同诊断标准纳入T3cDM患者,使得统计结果有所差异,极高的误诊率也表明临床实践中的T3cDM患病率被严重低估。目前普遍认为慢性胰腺炎是T3cDM的最主要病因,Zhu等[4]在一项荟萃分析中纳入了15项研究计算出慢性胰腺炎后新发糖尿病(post-chronic pancreatitis diabetes mellitus,PPDM-C)的共患率约为30.0%。以前大多数T3cDM的患病率是在慢性胰腺炎的背景下计算的,现有学者认为,由于急性胰腺炎的全球患病率高于慢性胰腺炎,继发于急性胰腺炎的糖尿病(post-acute pancreatitis diabetes mellitus, PPDM-A)可能是T3cDM最常见的类型,Das等[5]纳入24项前瞻性研究发现PPDM-A累积发生率高达37.0%。可见T3cDM病因复杂,继发于不同病因的T3cDM患病率差异较大,综合不同研究数据所得出的结果可能与实际有所偏差,在全球范围内估算T3cDM的总体患病率仍需要大规模人群的研究数据支持。

二、T3cDM的诊断标准

目前尚无统一的T3cDM诊断标准,但国际上普遍认同的是Ewald和Bretzel[6]于2013年提出的关于T3cDM诊断标准的建议,除糖尿病相关诊断外,还包括3项主要标准和4项次要标准。其中3项主要标准为胰腺外分泌功能不全,影像学提示胰腺异常,无T1DM相关自身免疫指标,需全部满足;4项次要标准为β细胞功能受损,无显著的胰岛素抵抗,肠促胰岛素如胰高血糖素样肽1(glucagon-like protein 1,GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)、胰多肽(panoreatic polypeptide,PP)等分泌障碍,血清脂溶性维生素A、D、E、K水平降低。

诊断T3cDM的关键在于以糖尿病诊断为基础,明确其是否继发于胰腺疾病,同时又需与其他类型的糖尿病相鉴别。T3cDM的明显特征是伴有胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency,PEI),目前临床上普遍使用粪便弹性蛋白酶-1、血清胰蛋白酶等间接检测方法来协助诊断PEI。胰腺外分泌疾病与糖尿病相互影响,有研究报道在糖尿病患者中PEI的发生率约为52.4%[7],但在实际工作中即使有上述的检测方法也难以判断糖尿病与PEI之间的因果关系。在临床上,根据是否具有T1DM相关自身免疫指标较易排除T1DM,但慢性胰腺炎合并T2DM与T3cDM临床表现相似,且T3cDM的发病机制尚未完全阐明,因此二者的鉴别相对困难。临床试验中常以糖尿病发生的时间点为招募标准,如在第1次诊断胰腺炎后至少90 d确诊的糖尿病为T3cDM[8];在确诊慢性胰腺炎前2年内或者确诊慢性胰腺炎后发生的糖尿病为PPDM-C[9];在确诊糖尿病前3个月～4年内有胰腺炎病史的为T3cDM[10]等。在临床实践中应该定期检查胰腺疾病患者的糖化血红蛋白和空腹血糖,筛查患者是否发展为糖尿病。最近有研究显示血液中的脂联素与白介素-1Rα对鉴别T2DM与T3cDM具有重要意义[11],但这一结果需要更多的证据支持。鉴于目前仍缺乏特异性指标与T2DM进行鉴别,未来需进一步了解T3cDM的发病机制来制定全面的诊断标准。

三、发病机制

通常认为T3cDM是胰腺广泛纤维化和胰岛萎缩的结果,胰腺炎、胰腺癌、遗传性血色素沉着病、胰腺囊性纤维化以及胰腺切除等胰腺疾病迁延进展,先后破坏β细胞、PP细胞和α细胞[12],导致胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗等病理生理改变,引起胰岛内分泌功能紊乱,最终导致糖尿病的发生。

1．胰岛素分泌不足:胰腺炎长期存在的炎症刺激使细胞内炎症因子浓度上升,直接抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌或间接激活胰腺星状细胞,后者引起机械挤压造成β细胞凋亡导致胰岛素分泌减少[13]。Mezza等[14]认为切除>50.0%的胰腺组织与糖尿病的发生密切相关,胰腺手术后胰岛细胞体积减少,β细胞分泌胰岛素不足,导致术后高血糖的发生。不同的胰腺手术方式导致术后糖尿病的发病率差异较大,近端、远端及中央胰腺切除后T3cDM的发生率分别为16.0%、21.0%和9.0%[15]。既往的研究表明胰腺癌中肾上腺髓质素的过度表达增加了肿瘤的侵袭性,导致β细胞功能下降从而影响胰岛素分泌[16]。有学者认为PEI影响食物消化吸收,使GIP和GLP-1的产生减少,从而减少对β细胞分泌胰岛素的刺激。

2．胰岛素抵抗:有研究者提出胰多肽缺乏是胰腺炎患者发生肝胰岛素抵抗的关键环节[17],给予胰多肽制剂后肝胰岛素抵抗可以被逆转,而在胰腺疾病中外周胰岛素敏感性的高低仍需要进一步研究确定。Sah等[18]认为胰腺癌的副肿瘤效应可以导致胰岛素抵抗,同时他们还指出在继发于胰腺癌的3c型糖尿病(pancreatic cancer-associated diabetes mellitus, PCDM)中钙离子结合蛋白S-100A8的N基末端可能是潜在的致胰岛素抵抗因子。

3．其他发病机制:T3cDM的遗传学机制尚不明确,也一直是目前国内外研究的重点。中国的学者通过横断面分析发现PRSS1外显子区域突变与PPDM-C有关[19]。吸烟、饮酒、肥胖、家族史、年龄、性别等都是糖尿病发生和发展的危险因素[20]。

四、临床特征

T3cDM具有糖尿病和原发胰腺疾病的共同临床表现。相较于其他类型的糖尿病,T3cDM表现为脆性糖尿病,即血糖水平波动大,频繁发生低血糖。可能的机制是大量胰岛细胞被破坏,外周胰岛素敏感性升高,且缺乏适当浓度的胰高血糖素升高血糖。T3cDM的另一临床特征为PEI,患有PEI的T3cDM患者常表现为脂肪泻、腹胀、胃排空不良等胃肠道症状,同时伴有血清脂溶性维生素浓度下降。尤其是当缺乏维生素D时容易并发骨质疏松甚至有骨折的风险[21],并且糖尿病血糖控制不良也被认为与维生素D缺乏相关。

五、并发症

国际上普遍认为T3cDM糖尿病的并发症发生率与T1DM和T2DM相当,但2019年新西兰的一项队列研究发现,继发于胰腺炎的糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus, PPDM)患者较T2DM患者住院率和全因死亡率更高[22],及时诊断、评估和治疗T3cDM及其并发症有助于改善患者的预后。T3cDM并发症的发生率与血糖控制和糖尿病病程长短相关,其常见的并发症包括急性代谢并发症(低血糖、糖尿病酮症酸中毒),糖尿病大血管损害(糖尿病心脑血管损害、外周动脉病变),糖尿病微血管损害(糖尿病肾病、视网膜病变、神经损伤),糖尿病相关身心疾病以及肿瘤等。尽管目前全球范围内糖尿病及其并发症的防治成效显著,但仍缺乏一些大样本研究以针对性地探索T3cDM并发症的发生率、死亡率等数据。

1．急性代谢并发症:T3cDM不易发生糖尿病酮症酸中毒,推测与胰腺疾病破坏胰岛细胞导致胰高血糖素产生减少相关。但T3cDM患者低血糖的发病风险为9.1%[23],多种因素如胰高血糖素缺乏、糖原储存不足、胰岛素的使用以及持续饮酒等,均可以诱发T3cDM相关的低血糖。日本的一项队列研究数据表明40.9%的新发糖尿病的慢性胰腺炎患者存在持续饮酒,且治疗后持续饮酒的患者低血糖发生率较高[24]。

2．糖尿病靶器官损害:糖尿病大血管并发症即心脑血管并发症被认为是糖尿病死亡的主要原因,但在T3cDM中大血管并发症的发生率相对较低。有研究报道,慢性胰腺炎合并糖尿病是心脑血管疾病的重要危险因素[25],T3cDM患者急性冠脉综合征、颈动脉斑块、外周动脉损害的发生率分别为10.4%、25.0%、26.0%[26-27]。糖尿病微小血管损害在病程迁延的患者中十分常见,T3cDM患者糖尿病肾病以及糖尿病视网膜病变的发生率分别为29.0%和37.0%[28],在疾病的终末期,尿毒症、失明将严重降低T3cDM患者的生活质量。

3．癌变:癌症成为了PPDM的第二大死亡原因。胰腺炎和长期存在的糖尿病都被认为是胰腺癌发生的重要危险因素[29],2020年新西兰的一项头对头研究表明PPDM比单纯的T2DM患胰腺癌风险更高(HR=2.2),胰腺癌在PPDM和T2DM中的发病率分别为3.1%和2.3%[8]。同时,新发的糖尿病被认为是胰腺癌的早期筛查标准,约1.0%的50岁以上胰腺癌患者在确诊前3年内有新发的糖尿病。但T2DM的患病率远远超过T3cDM,筛查T3cDM相关的胰腺癌尤为困难。Sharma等[30]提出糖尿病联合体重指标模型可用于预测胰腺癌风险。胰腺疾病和糖尿病发生的先后顺序对胰腺癌发生和发展程度的影响可能是未来T3cDM研究的重点。

六、治疗策略

T3cDM的并发症严重影响到患者的心理健康、预后甚至威胁到患者的生命,因此对尚未发生并发症的T3cDM患者进行治疗干预和生活指导是十分必要的。

1．健康管理:与其他类型的糖尿病一样,T3cDM患者控制血糖的基本策略是在发现空腹血糖受损即疾病早期时就开始进行生活方式管理,监测空腹血糖和糖化血红蛋白、戒烟戒酒、控制体重、饮食结构调整等。指导胰腺疾病患者定期监测空腹血糖和糖化血红蛋白,其中任何一项异常都需行糖耐量试验进一步评估;吸烟和酒精一样不仅加速T3cDM的发展,还可能增加T3cDM患者低血糖的风险,所以对T3cDM患者进行戒烟、戒酒的宣教也是健康指导的一项重要任务[31];糖尿病指南中提出T2DM患者减重大于体重的5.0%有利于改善血糖[32],这也可能适用于胰腺脂肪沉积的T3cDM人群;伴有PEI的T3cDM患者易伴发营养不良和维生素D缺乏引起的骨质疏松,可行少食多餐、低碳水化合物饮食、正常脂肪摄入、胰酶代替疗法(pancreatic enzyme replacement therapy,PERT)和微量元素补充等治疗;调整饮食结构的同时可以采用晨间饮食模式,即在早晨6点至下午15点的8小时中进食,并在一天其余时间内禁食。相关研究表明晨间饮食有利于改善胰岛素敏感性,降低空腹血糖[33],有益于糖尿病患者的血糖控制。

2．药物治疗:T3cDM尚无规范的降糖药物治疗策略,目前仅有专家经验性指导用药。一项新西兰的回顾性队列研究结果显示,口服二甲双胍的PPDM患者病死率显著低于未使用抗糖药物的患者[8]。因此,目前二甲双胍是T3cDM的一线推荐用药。由于T3cDM是进展性疾病,长期单药维持血糖控制效果可能不理想。研究表明,随着时间推移,T3cDM患者糖化血红蛋白水平显著高于T2DM[3],因此可以在二甲双胍的基础上继续添加降糖药物,但缺乏高质量证据证明不同降糖策略在T3cDM中的安全性和有效性[34]。胰岛素作为重要的降糖药物常用于糖尿病的短期强化治疗,与T2DM相比,胰岛素在T3cDM病程中被需要使用的时间更早,且剂量更大[10]。但另一项研究表明,长期使用胰岛素患者的低血糖风险增加,且长期生存获益并无显著改变[8],对于PPDM-A患者,若长期使用胰岛素其进展为复发性急性胰腺炎和慢性胰腺炎的风险也有所增加[35]。此外,其他降糖药物如GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂,因其潜在的致胰腺炎和胰腺癌的风险[36],应该避免在PPDM-C患者中使用。但同时考虑到,GLP-1类似物和SGLT2抑制剂对动脉粥样硬化具有保护作用,T3cDM患者并发心血管疾病时是否可以行GLP-1类似物和SGLT2抑制剂治疗还需大量临床数据研判。

综上所述,T3cDM是胰腺疾病常见的并发症,对于有高危因素的胰腺病患者,应持续监测血糖并及时进行干预和治疗。T3cDM作为胰腺疾病并发症的诊疗难题,目前仍需要临床医师在不断的实践中制定统一的诊断标准,探索优效的治疗方式,对有高危因素的胰腺病患者进行全面的健康管理,以缓解糖尿病患病率持续上升的压力。

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