基于中医“祛腐生肌”理论探讨自噬在溃疡性结肠炎中的作用及中药干预的研究进展

纪柯伊　吴宿慧　李寒冰　李根林

〔摘要〕 自噬是一种细胞自我保护和自我更新的機制，与溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）的发生发展密切相关。中医“祛腐生肌”理论常用于疮疡病的治疗。在一定程度上，UC的自噬机制与中医“祛腐生肌”理论有着相互贯通之处。自噬是机体对于“腐”“生”两者的调控机制，存在双向调节关系，即自噬通过对损伤细胞或组织起到清除（祛腐）的作用，从而对机体肠道细胞起到一定的保护作用，同时为“生肌”提供基础和条件。基于此现状，对UC、自噬、中医“祛腐生肌”理论三者之间的关系进行系统阐述，为此类疾病的治疗及研究提供参考与启发。

〔关键词〕 溃疡性结肠炎；中医药；祛腐生肌；自噬；作用机制

〔中图分类号〕R266       〔文献标志码〕A        〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.05.030

Effects of autophagy in ulcerative colitis and research progress of TCM intervention based on theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues"

JI Keyi WU Suhui LI Hanbing LI Genlin

1. Henan University of Chinese Medicine， Zhengzhou， Henan 450046， China;

2. Henan Engineering Research Center of Healthy Aging Industry， Zhengzhou， Henan 450046， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Autophagy is a mechanism of cellular self-protection and self-renewal and is closely related to the onset and development of ulcerative colitis （UC）. The TCM theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues" is commonly applied in treating ulcerative diseases. To a certain extent， the autophagy mechanism of UC is interlinked with the TCM theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues". Autophagy is the body's self-regulatory mechanism for both "necrosis" and "regenerating"， which manifested as a bidirectional regulation， that is， autophagy can protect the body's intestinal cells by removing damaged cells or tissues （eliminating necrotic tissues）， and provides the basis for "regenerating new tissues" simultaneously. Based on this situation， this paper has systematically elaborated the relationship among UC， autophagy， and the theory of "eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues"， thus providing reference and inspiration for the treatment and research of these diseases.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 ulcerative colitis; Chinese medicine; eliminating necrotic tissues and regenerating new tissues; autophagy; mechanism of action

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）是一种可累及结肠各部位的慢性炎症性肠炎，始于直肠黏膜炎症，并持续向近侧蔓延[1]。我国UC患病率约为11.6/10万，并呈逐年上升的趋势[2-3]。UC按照临床表现分为活动期和缓解期，其中，活动期按其病情轻重分为轻、中、重三度[4]，轻、中度UC的治疗多用氨基水杨酸制剂，例如5-氨基水杨酸盐（5-aminosalicylic acid， 5-ASA），重度UC的治疗多用糖皮质激素类药物缓解症状，其主要作用机制是抑制炎症细胞趋化因子的合成和释放，达到治疗作用，促进伤口愈合。然而，这些药物显著的副作用和高昂的费用使得西医治疗的总体价值受到限制，因此，UC被认为是较难治愈的胃肠道疾病之一。

中医典籍中无UC病名记载，诸医家多据其典型症状将其纳入“大瘕泻”“痢疾”“肠澼”“便血”等范畴[5]。UC病位在结肠，常伴随黏膜充血水肿和炎性细胞浸润，此病变类似于外科创伤。《医宗金鉴·溃疡主治类方》中记载：“腐肉不去则新肉不生，盖以腐能浸淫好肉也，当速去之。”常用“祛腐生肌”之法，临床取得较好疗效。在“祛腐生肌”理论指导下，深入研究中药干预自噬治疗UC的相关机制，以期发掘特异性诊疗措施，现将该理论与UC的联系及中药干预自噬治疗UC的相关研究进展综述如下。

1 自噬与UC

自噬是一种由細胞内的溶酶体自行吞噬受损细胞、变性的蛋白质、细胞器等的过程[6]，它的作用是调节和维持细胞内的稳定性，属于正常生理细胞死亡。

哺乳动物的自噬按照代谢产物进入溶酶体的途径分为巨自噬、微自噬和分子伴侣自噬[7]。自噬的发生主要由5个部分组成，分别是自噬启动、自噬伸长、囊泡成熟、自噬体形成以及最后的衰退循环。自噬的起始受到磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase， PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信号通路的调控。而近年来研究发现[8]，mTOR对依赖性自噬的机制靶点及其在肠上皮细胞中的炎症损伤有重要作用。在UC发展过程中发现[9]，机体通过调控mTOR，从而调节炎症损伤的发展，mTOR活化后对机体的肠道炎症损伤和氧化应激有着极其重要的作用，而沉默的mTOR炎症损伤减弱，同时抑制自噬相关蛋白5（autophagy-related protein 5， ATG5）加重脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）诱导的炎症损伤。mTOR依赖性自噬通过其上游MAPK/ERK信号传导和下游NF-κB通路调节肠道炎症反应[10]。Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）在自噬发展过程中起着重要的调节作用[8]。在机制上，LPS通过上游TLR4信号通路激活mTOR并抑制UC中的自噬，mTOR通过依赖性自噬协调其下游的转录因子NF-κB激活，从而使机体产生促炎细胞因子，炎症因子的大量产生又会加重炎症损伤[11]。

而在自噬伸长到囊泡成核过程中，自噬相关蛋白ATG发挥着重要的调控作用，这些蛋白均由一组ATG基因编码[12]。LC-3是哺乳动物自噬的标志物，LC3-Ⅰ/LC3-Ⅱ比值的大小可用于估计自噬活性。生理状态下，细胞内LC3-Ⅰ呈常规表达，当各种应激反应激活自噬时，在ATG7和ATG3的作用下，LC3-Ⅰ受到影响转化为LC3-Ⅱ，进而对自噬体的形成起到促进作用。在ATG8系统工作的同时，ATG12与ATG5的结合对于LC-3脂质化和自噬体的形成也是必不可少的。与稳定的ATG12-ATG5偶联物形成鲜明对比，游离ATG12的积累有助于蛋白酶体抑制剂介导的细胞凋亡，通过ATG12-ATG5偶联物的形成，有利于机体游离ATG12的减少，对机体肠道细胞起到一定保护作用。

2 “祛腐生肌”理论与UC的治疗

在中医学中，UC的发病由先天不足（肾气不足）和后天失养（脾胃虚弱）共同导致[13]。UC造成五脏六腑的正气不足，阴阳失衡，气血不畅，邪气滞留于肠，造成大肠的传导功能下降，气血不能归经，血液外泄，血脉受损。以中医基础理论和现代医学的前沿和临床经验为基础，对其进行初步总结：瘀血阻滞、脏腑功能紊乱为UC的主要病因，并且这种病因贯穿于疾病的全过程。王建东[14]通过临床实验证明，中医祛腐生肌法对肛周脓肿和肛瘘患者的伤口有较好的促进恢复作用。

自噬是机体自我对于“腐”“生”两者的调控机制，是一种双向调节关系，即自噬通过对损伤细胞或组织的清除（祛腐），在一定程度上对机体肠道细胞起到保护作用，同时为“生肌”（也叫“生新”）提供基础和条件。医家总结“祛腐生肌”主要有以下几个作用：（1）“祛腐”即清除自身受损的组织；（2）自我调节使内外环境达到平衡协调，保持机体健康；（3）“生肌”为病后自我修复，使机体恢复健康[15]。人体发病的根本原因是先天不足或后天失养。而自噬在体内的具体功能主要有以下几点：（1）自噬对细胞内环境的稳定有着调控作用，可调节溶酶体和蛋白质等物质的更新。（2）自噬会对外界刺激（如缺乏营养、应激等）进行适应性调节，同时可降解小分子，为机体提供能量。（3）自噬有双向调节作用，既可以清除细胞内受伤的细胞器等物质，又可以促进新物质的生成[16]。当疾病日久不愈，自噬被不断激活，使得坏死细胞和由疾病而产生的其他有害物质，不断被清除的同时产生新的细胞，从而达到“生肌”的目的。以机体整体来看，“腐”是阻碍创口愈合的病理产物，“肌”则是促进创口愈合的状态或新生产物[17]。通过实验研究发现，自噬这一生物发展过程与中医的“祛腐生肌”理论密切相关。自噬通过自噬体吞噬其他代谢物，对应中医“祛腐”，在吞噬的同时机体根据自身需求进行新物质的生成，此过程对应中医“生肌”。

3 中医药通过自噬途径干预UC发展的研究进展

近年来，中医药在UC治疗上具有多成分、多效应、多靶点等优点，而且具有明显的临床应用价值。其中，通过中药干预自噬治疗UC已成为治疗的新靶点。

3.1  中药复方调控自噬治疗UC

脾虚为UC发病之本，起居失常，饮食不节或劳倦过度导致脾气亏虚，加之外感湿热，瘀血壅滞肠络，湿热内生，肉腐热盛，故发此病。临床上古今医家根据“祛腐生肌”理论，常将黄芪、黄芩、甘草、当归、冰片、木香、地榆等“祛腐生肌”中药临证配伍用于肠痈等证。作用机制如下：（1）调节AMPK/ULK1信号通路，如人参败毒散[18]、生肌红粉膏[19]、化腐生肌方[20]的作用机制与AMPK通过协同ULK1磷酸化以调控机体自噬水平有关，进而加速LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化，促进p62降解，从而改善紧密连接蛋白Occludin、Claudin-2功能，修复肠道机械屏障损伤。（2）调节JNK/Beclin-1/Bcl-2信号通路，如理中汤合四神丸[21]、健脾清肠汤[22]、香连丸[23]等，可通过激活JNK/Beclin-1/Bcl-2信号通路，从而修复脾肾阳虚型UC大鼠结肠黏膜。（3）调节INK1/Parkin信号通路，如黄芩汤[24]、地马煎剂[25-26]、复方蜥蜴散[27]的作用机制可能与促进PINK1与Parkin蛋白的表达，激活线粒体自噬，调节机体的炎症反应，维持细胞内部稳定，进而改善UC大鼠的行为体征与病理评分有关。具体方剂及药物的作用研究见表1。

上述复方干预治疗UC疗效确切，通过调控自噬信号通路和自噬相关蛋白来发挥抑制UC进展的作用。通过上述文献研究，结合“祛腐生肌”理论研究发现，复方中药功能主治多以利尿托毒、排脓、敛疮生肌等功用为主。综上所述，中药复方通过调控自噬治疗UC，具体可表现为减缓炎症损伤、缓解氧化应激、促进坏死细胞焦亡等，从而减缓UC的发展进程。

3.2  中药有效成分干预自噬抗UC

自噬治疗UC保护肠道功能的中药单体及成分见表2。连翘酯苷A可能通过促进IL-4的分泌，抑制炎症反应，提高机体的免疫平衡，从而延缓炎症反应的发生[43]；刘琦琦等[44]通过研究发现，姜黄中的姜黄素可通过下调自噬蛋白（Beclin-1、LC3-Ⅱ/Ⅰ）表达抑制炎症反应，促进UC肠道黏膜修复。虎杖则有排脓散瘀、止痛等功效。《日华子本草》记载虎杖能“排脓，主疮疖痈毒”。PAN等[45]研究虎杖中的白藜芦醇发现，白藜芦醇可增加自噬相关蛋白LC-3和Beclin-1的水平和自噬体的数量，提示白藜芦醇可通过增强自噬来缓解葡聚糖硫酸钠诱导的UC小鼠的肠黏膜屏障功能障碍。《本草纲目·菜部·第二十七卷·菜之二》记载翻白草能“去瘀生新，散郁止血。”《侣山堂类辩·卷下·药性形名论》记载：吴茱萸“主心腹疾……冷食不消，利大肠痈气”。综上所述，连翘、姜黄、虎杖等中药在临床治疗UC中，均具有减轻患者症状、促进病情缓解及改善患者生活质量等作用。

4 结语与展望

本文基于中医学“祛腐生肌”理论梳理了自噬在UC发展中的作用，并总结了中医药通过自噬途径干预UC进展的作用机制。自噬与UC发展关系密切，对UC的增殖、侵袭及转移起着重要的作用，中医药在临床辅助治疗UC方面疗效确切，在缓解临床症状、改善生存质量及改善化疗耐药等方面具有独特优势。然而目前的研究还存在以下问题：（1）对于UC的研究主要以巨自噬为主，对其他类别的自噬（如微自噬）的作用机制研究尚浅，未来可深入研究以明确其他自噬形式在UC发生发展中的作用机制。（2）迄今为止，对UC的研究主要涉及AMPK/ULK1、JNK/Beclin-1/Bcl-2以及INK1/Parkin信号通路，对其他信号通路和自噬相关因子的研究较少，未来可在研究其他自噬信号通路的同时进一步研究自噬相关蛋白对UC的影响。（3）UC自噬的相关中药复方研究相对较少，未来还需要根据中医药古籍及现代临床研究对治疗UC的处方进行深度挖掘。

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