自噬在糖尿病肾病发病机制中的作用

张媛媛++李健++孙新宇

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.16.197

[摘要] 自噬是真核细胞内维持细胞内环境稳定的重要内降解机制，作用在通过溶酶体蛋白的降解，清除受损的结构或过度表达的蛋白，参与维持细胞更新和细胞内稳态。经研究发现，自噬主要通过参与炎症反应、内质网应激及线粒体功能障碍等过程，影响糖尿病肾病的发生发展。该文现就自噬的分子机制，糖尿病肾病与自噬相关研究的新进展进行综述。从而为糖尿病肾病的机制研究及治疗提供新思路。

[关键词] 自噬；糖尿病肾病；自噬相关蛋白

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2016）08（b）-0197-02

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）最常见的微血管并发症之一，如何防治仍是目前研究的重点、难点。DN的病因及发病机制错综复杂，其发病的病理生理过程是多因素参与的。自噬是一种高度保守、维持细胞内环境自身稳定的细胞内降解机制，生理状态下，自噬是细胞内能量的来源，主要通过对长寿蛋白的聚集及清除过度表达的蛋白、受损的细胞器，来参与维持细胞稳态和促进细胞生存，在体内清除无用或病理改变的细胞过程中具有重要作用。经过研究发现，遗传性肾脏病、急性肾损伤、药物性肾损害及肾脏衰老等与自噬均有相关性，自噬功能异常可能在疾病的进程中发挥重要的作用[1]。因此，该文旨在讨论自噬在糖尿病肾损害过程中的作用机制。

1 细胞自噬的形成过程及分子机制

细胞自噬可分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬，巨自噬即通常所指的自噬。当细胞营养缺乏、损伤、生长因子缺乏、低氧、自噬诱导剂、应激状态等情况发生时，自噬水平会显著升高。细胞自噬同时是一个多步骤调节过程，信号传导尤其复杂。mTOR信号通路：现已发现mTORC1信号通路与糖尿病肾病、神经退行性疾病和多种恶性肿瘤等疾病发展均密切相关[2]。Beclin-1信号通路 在自噬的调节、肿瘤的发生发展中发挥重要作用，Beclin-1蛋白利于吞噬泡的聚集与组装、促进自噬体成熟，通过促进自噬体的形成与成熟提高细胞自噬水平[3]。P53信号通路参与调控细胞周期、能量代谢、氧化应激、生物体内稳态。

2 细胞内应激对自噬的调节

DN病理生理过程与内质网应激、线粒体功能障碍及炎症反应密切相关，细胞自噬清除错误的折叠蛋白和受损细胞器，促使自噬体形成和自噬-溶酶体的融合，缓解内质网应激和细胞凋亡。氧化应激与DN的发生、发展密切相关，由线粒体产生的活性氧集簇（ROS）是有氧代谢的活性产物，介导氧化应激反应。ROS可使线粒体、DNA氧化损伤和蛋白质的表达异常，产生细胞毒效应，同时超氧化物岐化酶（SOD）转录水平升高，机体的抗氧化防御系统受损，最终导致细胞损伤、凋亡。因此，损伤的细胞器、蛋白质促进自噬水平的增高，是其被降解再利用，从而降低其对细胞的毒性伤害并提供能量，起到保护肾脏细胞作用[4]。

DN也被认为是一种由糖脂代谢紊乱引发的炎性反应性疾病。固有免疫反应激活与慢性炎性反应是DN的一个公认的发病因素[5]。自噬作为炎症过程中的调控器，可防止炎症小体的活化和炎症反应的激活。当自噬受到抑制时，有害产物聚集所产生的内毒素（细胞因子及活性氧产物）增加。目前，自噬作用有胰岛细胞炎症的机制尚未阐明，但促进自噬可有助有害物质的降解和减缓炎症介导的细胞毒性效应。因此，有效诱导自噬，控制炎症过程，抑制代谢性相关疾病的进展将称为一个新治疗靶点。

3 细胞自噬在糖尿病肾病中的调控

DN 是最常见的严重继发性肾小球疾病，也是慢性肾衰竭的常见原因。大量研究表明，足细胞细胞骨架、裂孔隔膜、阴离子蛋白等结构及其相关通路的改变，在DN 病理过程中起着十分重要的作用。自噬可调节足细胞内环境稳定，从而可能在DN的病理生理过程中发挥了重要作用[6]。

足细胞又称脏层上皮细胞，是一种高度终末分化细胞，足细胞可以维持肾小球滤过屏障的完整性、调节肾小球的通透性。各种病理因素刺激下，细胞出现氧化应激反应以及DNA的损害，导致细胞产生自噬。以清除有害物质，然当高糖血症发生时，足细胞和近端小管细胞无法通过对自噬的调控应对外界的刺激，细胞器及细胞内稳态遭到损伤及破坏，而DN的发病机制可能与其有密切关联。自噬受mTOR、AMPK及Sirtuins等相关信号通路的调控，这些信号通路上的关键蛋白的改变，在DN的发展中具有重要的作用。

糖尿病肾脏病早期主要特征为肾小球肥大增殖、肾小球基底膜增厚以及系膜基质沉积，mTOR信号传导通路的活化可促进翻译过程的启动、参与纤维化细胞因子表达、促进RNA和蛋白质合成，从而促进细胞的生存和增殖级增加糖尿病肾病间质纤维化，而雷帕霉素抑制mTORCl的通路在DN模型中具有保护肾脏作用，mTORCl通路参与细胞自噬的调节。

AMPK是一种由一个催化亚基（α亚基）和两个调节亚基（β和γ亚基）组成的异源三聚体蛋白，对自噬作用的调控也起到关键作用。糖尿病肾病早期病理特征是系膜细胞肥大及衰老标志物表达增高，自噬通过溶酶体蛋白的降解，清除受损、衰老的结构。营养及能量不足时，AMPK可以通过对mTORCl的抑制和ULK1的磷酸化作用实现对自噬的直接调控作用，在DN时，AMPK的活性受到抑制，肾脏的自噬功能减弱。研究表明，干预AMPK的活性激活自噬保护减缓DN的发展。

Sirt1组蛋白脱乙酰酶参与细胞能量代谢和还原状态。研究表明， Sirt1与DN发病过程密切相关， 是一个新的潜在糖尿病肾病治疗靶点[7]。糖尿病会引起肾小球细胞的明显凋亡，Sirt1可以调节自噬相关基因（vps34、Atg12 和 Gabarapl1）的表达调节自噬水平，减少炎症，降解减少细胞毒性，抵抗糖尿病引起的系膜细胞的凋亡，从而起到肾脏保护作用。SIRT1通过调节糖尿病肾病能量代谢稳态、改善氧化应激、控制炎症反应，促进肾脏细胞自噬减缓糖尿病肾病的发展。

综上所述，自噬在肾脏的发生、发展过程中发挥着重要的作用，通过干预自噬可以达到保护肾脏、延缓肾脏疾病进展的目的，通过调控自噬维持细胞器官功能稳定或缺氧等应激状态下的细胞代谢平衡，将有望为糖尿病肾脏疾病等代谢性疾病找到新临床治疗途径。

[参考文献]

[1] Jiang M， Wei Q， Dong G， et al. Autophagy in proximal tubules protects against acute kidney injury[J]. Kidney international， 2012， 82（12）： 1271.

[2] Jung CH， Ro SH， Cao J， et al. m TOR regulation of autophagy [J].FEBS Lett， 2010， 584 （7）： 1287.

[3] 黄蓉，韦曦. 自噬效应蛋白Beclin1的研究进展[J]. 中外医学研究，2011（28）：159-161.

[4] Gonzalez CD， Lee MS， Marchetti P， et al. The emerging role of autophagy in the pathophysiology of diabetes mellitus[J]. Autophagy，2011， 7（1）：2-11.

[5] 马特安. 高糖诱导的足细胞自噬及其机制[D].武汉大学，2013.

[6] Kitada M， Kume S， Takeda-Watanabe A， et al. Sirtuins andrenal diseases： relationship with aging and diabetic nephropathy[J]. Clin Sci， 2013（124）：153-164.

[7] Quan W， Lim Y， MLee MS. Role of autophagy in diabetes and endoplasmic reticulum stress of pancreatic beta-cells[J]. Exp Mol Med，2012， 44（2）：81-88.

（收稿日期：2016-05-28）