亚精胺诱导自噬在衰老相关疾病中的作用

艾元宝　喻玲玲　刘森

【摘 要】亚精胺，一种天然存在的多胺，目前已证实能显著延长酵母、果蝇、线虫以及人外周血单个核细胞寿命及生存率，其主要通过诱导自噬途径发挥抗衰老作用。许多衰老相关疾病如神经退行性疾病、动脉老化等细胞内均出现异常蛋白质的聚集的现象，而这些异常蛋白的清除需要细胞的自噬作用。由此可见亚精胺在抗衰老和衰老相关疾病方面具有潜在用途。

【关键词】亚精胺；衰老；自噬；衰老相关疾病

衰老是一个极其复杂的过程，随着分子、细胞器、细胞、组织、器官损伤的不断累积，造成其功能的下降和脆弱性的上升，从而产生疾病使生物体最终走向死亡。[1]在许多国家中，老年人在人口中的比重逐渐增长，随着人们寿命的延长患各种衰老相关疾病的风险也在增加。[2]

一些药理干预如白藜芦醇、雷帕霉素及亚精胺被报道对衰老，疾病和寿命的延长有益。其中白藜芦醇能延长高脂饮食小鼠的寿命，但发挥延长寿命作用的剂量非常高，生物利用度值得思考，且对健康的生物没有表现出益处。[3-4]雷帕霉素，一种免疫抑制剂，也被证实能延长啮齿动物的寿命，但由于其抑制免疫的特性也阻碍其广泛用于生物健康的潜在用途。[5]亚精胺相比较上述两种药剂有其自身的特点，本文就亚精胺延缓衰老及其作用机制进行探讨。

1 亚精胺与衰老的关系

亚精胺（sperimidine）属于多胺家族，多胺包括腐胺、亚精胺、精胺。是一类带正电的烷基胺类聚合阳离子，极易与带负电的分子包括DNA，RNA和脂质等结合发生反应，参与了许多重要的生命过程如DNA的稳定性，细胞生长，增殖和死亡等。[6]随着年龄的增长细胞内多胺的水平会下降，近期有研究观察到寿命在60-80岁之间的人群的亚精胺水平低于50岁以下的人群，但是90岁以上人群的亚精胺水平接近50岁以下的人群，这些结果表明在衰老过程中维持亚精胺水平或许能促进长寿。[7-8]

此外，已有研究表明对许多模式生物如酿酒酵母、蠕虫、果蝇、小鼠以及人的外周血单个核细胞给予外部的亚精胺处理后均能延长其寿命。亚精胺不仅增加了野生型酵母细胞的时序寿命，还能延长衰老酵母细胞的复制寿命。相反的，在突变体Δspe1酵母细胞中合成多胺功能缺失，寿命也随之缩短，缩短寿命的情况在补充外源性的亚精胺或腐胺后得到改善恢复。研究还表明补充亚精胺能延长秀丽隐杆线虫15%的寿命，能延长黑腹果蝇寿命达30%。在细胞水平上，亚精胺处理通过抑制坏死，能将2天后的人外周血单个核细胞的生存率从15%提高到50%。[9]这些结果都强有力的表明亚精胺有希望成为一种新的预防和抗衰老的药剂。

2 亚精胺诱导自噬在衰老中的作用

目前自噬是被认为亚精胺延缓衰老的最主要机制。自噬也是细胞最主要的循环机制，允许消灭和重新利用不需要的或者损坏的大分子或整个细胞器。[10]自噬的缺失也与许多的衰老相关疾病相关联。在许多的模式生物如酵母细胞、蠕虫、果蝇和老鼠肝脏细胞中已证实亚精胺能快速的诱导自噬。此外，有自噬缺陷的酵母细胞、蠕虫和果蝇经亚精胺喂养后没有表现出寿命的增加，这也表明自噬对于亚精胺影响寿命的作用是必不可少的。[9]缺少自噬也阻止了亚精胺增强黑腹果蝇对百草枯的抵抗性以及百草枯诱导的运动能力下降。[11]

亚精胺处理酵母细胞延长寿命可能与组蛋白H3 N端许多赖氨酸残基乙酰化减少有关。此外缺失了sir2（酵母同源Sirtuin 1基因）和其他Sirtuins基因并没有影响亚精胺延长寿命的作用，这表明亚精胺与涉及长寿蛋白sirtuins是相互独立的不同的通路，也与典型的mTOR通路是独立的，亚精胺没有改变mTOR及其底物核糖体蛋白质激酶S6的磷酸化状态。[9，12]但亚精胺影响了许多蛋白的乙酰化状态，它们中的大部分蛋白属于人自噬蛋白网络。亚精胺在细胞质中主要引发去乙酰化作用，在细胞核中引发乙酰化作用。有报道亚精胺能诱导短期自噬但没有新蛋白的转录，而且这种亚精胺诱导的自噬能被细胞质的乙酰化（去乙酰化）作用调控。[11]

尽管亚精胺对与衰老作用很明显，但是自噬不是唯一涉及的机制，例如在自噬缺陷的黑腹果蝇中亚精胺任然能增加其对过氧化氢的抗性。[11]最近研究表明亚精胺也可能通过其他机制影响衰老，主要包括：调节细胞生长增殖死亡、炎症反应、脂质代谢等。[13-14]

3 亚精胺与衰老相关性疾病

3.1 亚精胺与神经退行性疾病

神经退行性疾病是在病理条件下以神经系统神经元逐渐损失为特征，通常在受影响的区域伴随着异常蛋白的积累聚集。如阿尔茨海默病、亨廷顿病及帕金森病。其降解途径主要涉及泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system）和自噬（autophagy）。[15]

Sabrina Buttner等通过研究建立的黑腹果蝇、秀丽隐杆线虫帕金森（PD）病理模型发现给药亚精胺能减轻一系列PD相关的退化过程。其中给果蝇单纯的喂食亚精胺能抑制异源性人α-synuclein（被认为是引起PD的主要毒性物质）表达引起的攀爬能力缺失和早期的个体死亡。更进一步对线虫给药亚精胺能逆转α-synuclein诱导的多巴胺神经元损失（PD的一种标志）。且亚精胺减轻PD相关的神经退行性病变同时也伴随着自噬诱导作用。[16]

3.2 亚精胺与动脉老化

衰老造成动脉两个关键性的变化：大动脉硬化（主动脉和颈动脉）以及血管内皮功能障碍的发展，显著增加了心血管疾病的风险。动脉硬化是随着血管壁衰老变化产生的，这种改变包括胶原蛋白的沉积，弹性蛋白以及它们之间交联的减少和其他结构蛋白产生晚期糖基化终末产物（AGEs）。血管内皮功能障碍的发展主要是随着衰老，一氧化氮的生物利用度下降，所反映出来的是一氧化氮调节的内皮依赖性血管舒张功能受损（EDD）。

Thomas J等的实验研究表明，补充亚精胺能恢复一氧化氮调节的EDD以及减少硝基络氨酸、超氧化物、AGEs和胶原蛋白。而亚精胺的这些效果与增强动脉自噬标记物表达有关，并且在体外实验也证明亚精胺产生的血管保护作用是自噬依赖的。作者的结果还表明亚精胺对动脉有很强的抗衰老作用，通过增加一氧化氮生物利用度，减少氧化应激，改变结构因素以及增强自噬。[17]

4 结语

通过大量的实验和文献报道，也可以看出亚精胺对于延缓衰老的作用是非常明显的，其诱导和增强自噬作用的特性越来越受到研究者的关注，这对于一些自噬相关疾病的药物开发提供参考。此外，在许多实验中亚精胺是直接掺杂在食物和水中使用的，一方面提高亚精胺的水平能延缓衰老，另一方面肿瘤的快速增长常伴随着多胺的高表达，提高多胺水平是否会引起某些疾病的发生，在保护健康与引起健康问题中，亚精胺的角色是如何转换的。更加全面的了解亚精胺的分子作用机制将有助于其在医疗保健中的用途。

【参考文献】

[1]Eirini Lionaki， Maria Markaki， Nektarios Tavernarakis. Autophagy and ageing： Insights from invertebrate model organisms[Z].

[2]Vaupel JW. Biodemography of human ageing[J]. Nature， 2010， 464： 536-542.

[3]Baur JA， Pearson KJ， Price NL， Jamieson HA， Lerin C， Kalra A et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet[J]. Nature 2006， 444： 337-342.

[4]Miller RA， Harrison DE， Astle CM， Baur JA， Boyd AR， de Cabo R et al. Rapamycin， but not resveratrol or simvastatin， extends life span of genetically heterogeneous mice[J]. J Gerontol， 2011， 66： 191-201.

[5]Harrison DE， Strong R， Sharp ZD， Nelson JF， Astle CM， Flurkey K et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice[J]. Nature， 2009， 460： 392-395.（下转第299页）

（上接第268页）[6]Nadège Minois，Didac Carmona-Gutierrez，Frank Madeo.Polyamines in aging and disease. AGING， August 2011 Vol. 3. No 8[Z].

[7]Soda K， Kano Y， Sakuragi M， Takao K， LeforA，Konishi F： Long-term oral polyamine intake increases blood polyamines concentrations.J Nutr Sci Vitaminol 2009， 55： 361-366[Z].

[8]Soda K，Dobashi Y， Kano Y， Tsujinaka S， Konishi F： Polyamine-rich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice[J]. Exp Gerontol， 2009， 44： 727-732.

[9]Eisenberg T， Knauer H， Schauer A， Fussi H， Büttner S， Carmona-Gutierrez D， Ruckenstuhl C， Fahrenkrog B， Deszcz L， Hartl R， Weiskopf D， Grubeck-Loebenstein B， Herker E， et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity[J]. Nature Cell Biol， 2009， 11： 1305-1314.

[10]Li-qiang HE， Jia-hong LU， Zhen-yu YUE.Autophagy in ageing and ageing-associated diseases[J]. Acta Pharmacologica Sinica， 2013， 34： 605-611.

[11]Minois N， Carmona-Gutierrez D， Bauer MA，Rockenfeller P， Eisenberg T， Brandhorst S，Sisgrist SJ， Kroemer G， Madeo F： Spermidine promotes stress resistance in Drosophila melanogaster through autophagy-dependent and-independent pathways[J]. Cell Death Dis， 2012， 3： e401.

[12]Morselli E， Mari？觡o G， Bennetzen MV， EisenbergT， Megalou E， Schroeder S， Cabrera S，Bénit P， Rustin P， Criollo A， Kepp O， Galluzzi L， Shen S， Malik SA， Maiuri MC， Horio Y，López-Otín C， Andersen JS， Tavernarakis N，Madeo F， Kroemer G： Spermidine and resveratrol induce autophagy by distinct pathways converging on the acetylproteome.J Cell Biol， 2011， 192： 615-629[Z].

[13]Choi YH，Park HY：Anti-inflammatory effects of spermidine in lipopolysaccharide-stimulated BV2 microglial cells.J Biomed Sci， 2012， 19： 31[Z].

[14]Vuohelainen S， Pirinen E， Cerrada-Gimenez M， Kein？覿nen TA， Uimari M， Khomutov AR，J？覿nne J， Alhonen L： Spermidine is indispensable in differentiation of 3T3-L1 fibroblasts to adipocytes.J Cell Mol Med， 2010， 14： 1683-1692[Z].

[15]Lee JA. Autophagy in neurodegeneration： two sides of the same coin. BMB Rep， 2009， 42： 324-30[Z].

[16]Sabrina Buttner， Filomena Broeskamp，Cornelia Sommer，Maria Markaki，Lukas Habernig，Ali Alavian-Ghavanini，Didac Carmona-Gutierrez1，Tobias Eisenberg，Eva Michael， Guido Kroemer， Nektarios Tavernarakis，Stephan J Sigrist and Frank Madeo1.Spermidine protects against a-synuclein neurotoxicity[J]. Cell Cycle， 13： 24， 3903-3908， December， 15， 2014.

[17]Thomas J.LaRocca，Rachel A.Gioscia-Ryan，Christopher M.Hearon Jr， Douglas R. Seals.The autophagy enhancer spermidine reverses arterial aging. Mechanisms of Ageing and Development， 2013， 134： 314-320[Z].

[责任编辑：杨玉洁]