足月非胎膜早破妊娠中组织学绒毛膜羊膜炎的影响因素

浦仕贤，彭坤航，尚钦，胡琼

遵义医科大学附属医院产科，贵州遵义 655630

近年来随着我国二孩、三孩政策实施，势必对安全分娩带来不小的挑战。临床绒毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis, CA）作为宫腔感染疾病，常并发胎膜早破，对母儿影响毋庸置疑。而组织学绒毛膜羊膜（histologic chorioamnionitis, HCA）则被定义为不伴有临床表现的宫内炎症改变[1]，其依据高倍镜下胎盘中性粒细胞浸润范围分为Ⅰ期HCA（中性粒细胞浸润绒毛膜板深度达1/2 以上）、Ⅱ期HCA[中性粒细胞浸润全层绒毛膜板和（或）羊膜]；Ⅲ期HCA（坏死性绒毛膜羊膜炎伴羊膜上皮坏死）[2]。相关报道称，早产中HCA 发病率达50%以上，而足月妊娠中发病率20%～34%不等[3]，均高于CA 发病率。由于临床工作中并未常规将胎盘胎膜组织行病理学检查，因此HCA 常易漏诊，特别是在足月低风险妊娠中。有研究表明HCA 与CA 对母儿影响有相似的结局[4]，且当前足月妊娠中关于HCA的研究较少，因此本文选取2018年1月—2020年9月遵义医科大学附属医院产科分娩的产妇843 名为研究对象，探究足月分娩中HCA 的影响因素并分析其发病机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院产科分娩的产妇843 名为研究对象，按胎膜病理分为HCA 组和非HCA 组。其中HCA 组549 例，平均年龄（29.41±4.78）岁。非HCA 组294名，平均年龄（30.09±4.82）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

胎盘娩出后剪取部分胎盘组织或整个胎盘于10%福尔马林标本液固定，随后送至本院病理科染色、切片及镜下观察绒毛膜板间有无中性粒细胞浸润，从而诊断是否为HCA。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①住院资料完整，有详细分娩记录及进行相关胎盘胎膜病理学检查；②足月单胎妊娠，无不良嗜好及有害物质接触史；③孕妇年龄≥18岁，产次≤3 次。

排除标准：①合并胎膜早破者；②未足月分娩者；③分娩前或分娩过程中存在临床绒毛膜羊膜炎体征者（体温≥38℃、子宫压痛、羊水恶臭、胎心率≥160 次/min）；④合并感染性疾病者；⑤存在产前出血者；⑥胎盘形态异常、胎盘早剥、副胎盘者；⑦子宫畸形者；⑧合并自身免疫性疾病及生殖系统肿瘤者。

1.4 方法

比较两组的孕周、产次、分娩方式（阴道分娩、剖宫产）、受孕方式、胎方位（枕前位）、脐带因素（异常包括：脐带扭转、脐带缠绕、脐带真结、脐带假结）、羊水量、羊水胎粪污染（meconium-stained amniotic fluid, MSAF）（无色透明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度胎粪污染）、甲状腺功能、妊娠期高血压疾病、妊娠合并糖尿病、妊娠期肝脏疾病、前置胎盘、瘢痕子宫、血小板减少、产前贫血、先兆子宫破裂、高龄指标。再进一步进行多因素Logistic 回归分析足月非胎膜早破妊娠HCA 发生的危险因素。

1.5 统计方法

采用SPSS 25.0 统计学软件处理数据，计数资料用[n(%)]表示，采用χ2检验和Mann-Whitney U 检验；多因素采用Logistic 回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 足月非胎膜早破妊娠HCA 发生的单因素分析

HCA 组经阴道分娩、孕周≥40 周、初产、MSAF占比高于非HCA 组，非HCA 组前置胎盘、瘢痕子宫、先兆子宫破裂、高龄的占比高于HCA 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 足月非胎膜早破妊娠HCA 发生的单因素分析

2.2 足月非胎膜早破妊娠HCA 发生的多因素分析

Logistic 回归分析发现MSAF 是HCA 发生的独立 危 险 因 素（OR=1.684，95%CI：1.186～2.391，P＜0.05）。见表2。

表2 足月非胎膜早破妊娠HCA 发生的多因素分析

3 讨论

3.1 HCA 的影响因素及其发病机制分析

本研究单因素指标分析发现HCA 组中经阴道分 娩 占 比 高 于 非HCA 组（39.7% vs 30.6%）（P＜0.05）；而非HCA 组在“瘢痕子宫、前置胎盘、先兆子宫破裂、高龄”等潜在剖宫产高危因素中占比高于HCA 组（P＜0.05）。与 Ganer Herman H 等[5]的研究结论类似，其在对足月分娩者胎盘病理的对照研究中发现，经阴道分娩HCA 发病率明显高于剖宫产（49% vs 4%）（P＜0.001）。而在本研究中剖宫产产妇中HCA 发病率明高于其研究（61.9% vs 4.0%），这可能与本研究包含了顺产中转剖宫产者有关，而他人研究中仅针对于择期剖宫产者进行分析。综合以分娩动因炎症学说进行探讨，HCA 可能属于分娩的一部分，自体缩宫素在促进宫缩同时诱导了子宫肌层细胞释放白细胞介素（interleukin-6, IL-6）、白细胞介素（interleukin-8, IL-8）、巨噬细胞迁移抑制因子（migration inhibitory factor, MIF）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, GCSF）等细胞因子。在这些因子作用下，外周血粒细胞跨内皮细胞迁移浸润胎盘胎膜组织中[6]。导致无菌HCA 发生。同时随着产程进展，胎膜与宫壁间分离，间隙连接蛋白、COX-2 和PGE-2 的表达增加，进一步增强胎盘胎膜中炎症联级反应[5]。此外，也有研究者认为产程中胎膜破裂后，天然屏障消失，阴道细菌上行诱发隐匿性感染致HCA，由于感染尚早并未出现明显临床症状。同时本研究还发现HCA组中初产占比高于非HCA 组（48.8% vs 37.1%）（P＜0.05），Mi Lee S 等[7]的研究中也报道了足月分娩HCA 组初产妇占比高于非HCA 组（70.3% vs 52.1%）（P＜0.05），这一结论可能与初产妇平均产程较长，胎膜破裂后宫腔暴露感染风险增加有关[8]。

通常羊水为透明无色状，可伴有乳白色絮状胎脂，当羊水颜色、量、性质等发生改变时，常预示着胎儿宫内异常。本研究通过Logistic 回归分析发现MSAF 是HCA 的独立危险因素（OR=1.684，95%CI：1.186～2.391）（P＜0.05）。究其原因可能有：①除分娩自身存在的炎症反应外，胎粪中黏多糖、胆固醇、胰酶、磷脂酶A2 等物质激活炎症通路，释放炎症因子进一步诱导胎盘胎膜组织炎细胞浸润加重HCA。②MSAF 改变了羊水抑菌性，为细菌繁殖提供营养础需，促使病原微生物在宫内繁殖；病原体所携带的脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）、肽聚糖等抗原通过与Toll 样受体（Toll-like receptors, TLR）或T 细胞受体（t cell receptor, TCR）等膜受体结合，开起P13K、MAPK 细胞信号转导通路激活NFΚB 及Fos、Jun 等转录因子，促使TNF-α、IL-1、IL-6、干扰素（interferon, IFN）等细胞因子合成及释放，诱导隐匿感染性组织学绒毛膜羊膜炎的发生[9-11]。此外在冯瑶等[12]研究中不仅发现了MSAF 者胎盘绒毛膜羊膜炎发生率明显高于非MSAF 者（35.0% vs 12.5%），还发现其合体细胞结节增多（31.25% vs 11.25 %）、绒毛间质纤维化（18.75% vs 3.75 %）、胎盘钙化（13.75% vs 1.25%）也高于非MSAF 者情况。综合表明MSAF 不但增加了HCA 的发生风险，若在缺氧环境下还可导致胎盘合体细胞结节增多、绒毛间质纤维化改变。

3.2 HCA 对新生儿的影响

研究发现HCA 可基于以白细胞介素6 升高为主的胎儿炎症综合反应（fetal inflammatory response syndrome, FIRS）对其心、脑、肺、肾等多器官产生损伤[13-14]。对于暴露在HCA 中的胎儿，其大脑中所产生的炎症因子可通过破坏血脑屏障，导致血浆蛋白内流及少突胶质细胞损伤，进而表现出语言发育迟缓、听力障碍甚至脑瘫等[15]。而在HCA 对肺部的影响上却存有争议，相关动物实验发现Ⅰ、Ⅱ期HCA不仅不会抑制胎肺发育，反而能促使其成熟，而Ⅲ期HCA 则会增加支气管肺发育不良风险。这可能是由于Ⅲ期HCA 中大量的炎症因子介导使胎儿肺血管重塑，出现持续肺动脉高压，循环出现右向左分流，左心室输出量减少，胎儿长期处于低氧环境中，进而影响支气管及肺发育[16-17]。

综上所述，当前大多HCA 相关研究均围绕早产以及胎膜早破进行，对于足月HCA 的研究往往被忽略。事实上足月HCA 对临床工作具有一定的指导意义，特别在分娩中出现羊水胎粪污染时，除考虑是否有胎儿窘迫的存在外，还应关注胎盘胎膜的病理学改变以及是否有潜在隐匿性感染可能，做好新生儿处理预案及产后护理。在有条件的医疗机构尽可能对伴有MSAF 分娩产妇行胎盘胎膜病理学检查并进行分期，改善围生期母婴结局。