奈达铂联合紫杉醇同步放化疗治疗中晚期宫颈癌疗效与安全性的meta分析

葛玉静 张倩璐 刘 娟

1.南京中医药大学第三临床医学院，江苏南京 210023；2.南京医科大学附属妇产医院 南京市妇幼保健院妇产科，江苏南京 210004

子宫颈癌是一种恶性程度高，发展迅速的女性恶性肿瘤，在我国已知的所有恶性肿瘤中，宫颈癌的发生率居首位[1]。目前，有相当数量的临床数据表明，对早期宫颈癌的根治方法以外科手术为主，对于复发或持续性疾病或远处转移的患者，全身化疗是重要的治疗选择，对宫颈鳞状细胞癌具有明显活性的细胞毒药物包括顺铂、异环磷酰胺、紫杉醇和拓扑替康[2]，但效果并不一致。顺铂被认为是中晚期化疗的基石药物，指南也推荐同时联合放疗[3]，但顺铂的肾毒性明显，而奈达铂是第二代铂类化疗药物，是一种顺铂类似物，有研究报道，奈达铂对宫颈癌疗效显著，主要副作用是血液毒性，很少观察到肾毒性和神经毒性。同时，基于紫杉醇和奈达铂作为单一药物治疗宫颈癌的活性，使用这两种药物对中晚期和复发性宫颈癌进行化疗，同时联合放疗的方法是合理的[4]。本研究通过检索已发表的相关随机对照试验（RCT），对奈达铂与紫杉醇同步放化疗在中晚期子宫颈癌中的临床疗效及安全性进行meta 分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略

首先在中国知网、万方数据库、Medline 数据库、EMbase、PubMed、Web of Science、万方数据库、维普、中国生物医学文献数据库中检索与研究相关的RCT，检索时限截至2022 年7 月。中文检索词为“宫颈癌”“奈达铂”“紫杉醇”“同步放疗”等，英文检索词为“uterine cervical neoplasms”“nedaplatin”“paclitaxel”“concurrent radiotherapy”等。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：经筛纳入的病例为临床确诊的中晚期宫颈癌病例，安全性指标均正常，两组患者均未接受过放化疗治疗，且一般资料均具可比性；研究类型均为RCT；纳入文献均为公开发表文献。

排除标准：非RCT。

1.3 干预措施

对照组给予单纯放疗或顺铂联合紫杉醇同步放疗或氟尿嘧啶联合奈达铂同步放疗或单纯给予顺铂；试验组给予对照组相同放疗方案，同时予奈达铂联合紫杉醇化疗。

1.4 结局指标

有效性指标：近期疗效及远期疗效，远期疗效以生存率为主；安全性指标包括血液毒性及肝肾功能损伤等。

1.5 质量评价

经筛纳入的文献均为随机对照研究文献，采用Cochrane 系统评价手册5.0.2 版《文献质量评价标准》对文献进行多方面评价[5]。

1.6 统计学处理

采用RevMan 5.4 软件进行meta 分析，研究的观察指标均为二分类变量，根据对照组干预措施的不同进行亚组分析，主要效应指标为比值比，各效应量均以95%置信区间（95%CI）表示，以α=0.10为标准。对纳入的RCT，进行异质性检验，根据I2判断异质性的大小。若P＜ 0.1、I2≥50%，认为各项研究间存在异质性，运用随机效应合并后分析。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索纳入情况及方法学质量评价

初始检索得到97 篇文献，经过两次筛选，最后共纳入22 项随机对照研究[6-27]研究共1627 个病例（试验组815 例，对照组812 例）。文献筛选流程见图1。基本特征见表1。

表1 纳入文献的特征

图1 文献检索流程图及结果分析

纳入的22 项RCT 中，均提及分组后两组基线一致，具有可比性，1 项[14]研究按入院先后顺序进行随机分组，1 项[15]研究提及采用双盲法，余均未报道盲法及分配隐藏情况；3 项[6，13，15]研究存在不完整结果偏倚，结果有无其他偏倚均不明确，按质量评价标准对纳入的22 篇文献进行评价（图2）。

图2 纳入文献的偏倚风险图

2.2 meta分析结果

2.2.1 有效性结局指标 近期有效率：根据对照组干预措施不同，将22 项报道近期疗效的研究主要分为2 个亚组。奈达铂与紫杉醇放化疗较单纯放疗的疗效显著提高[RR=1.59，95%CI（1.44，1.74），P＜ 0.000 01]（图3）。与顺铂联合紫杉醇同步放疗的近期疗效比较，存在异质性（P=0.0001，I2=86%），运用随机效应模型进行分析，meta 分析结果显示，奈达铂联合紫杉醇有效率优于顺铂联合紫杉醇同步放疗，但两组差异无统计学意义[RR=1.42，95%CI（0.99，2.02），P=0.06]（图4）。

图3 奈达铂与紫杉醇同步放疗与单纯放疗近期疗效的meta 分析

图4 奈达铂联合紫杉醇同步放疗与顺铂联合紫杉醇同步放疗近期疗效的meta 分析

总生存率：奈达铂联合紫杉醇同步放疗1、2、3 年生存率均高于对照组，meta分析结果分别为[RR=1.24，95%CI（1.16，1.32），P＜ 0.000 01；RR=1.35，95%CI（1.18，1.54），P＜ 0.0001；RR=1.34，95%CI（1.14，1.59），P=0.0006]。总生存率各结果显示奈达铂联合紫杉醇同步放疗能显著提高生存率[RR=1.29，95%CI（1.21，1.37），P＜ 0.000 01]（图5）。

图5 奈达铂联合紫杉醇同步放疗与其他对照组生存率的meta 分析

转移复发率：有11 项研究[7-10，12，14，16，18-19，23，27]报道了对照组比较单纯放疗的转移复发率，各研究间存在异质性（P=0.02，I2=52%），采用随机效应模型，meta 分析显示奈达铂联合紫杉醇同步放疗转移复发率明显低于单纯放疗[RR=0.36，95%CI（0.20，0.65），P=0.0008]。

2.2.2 安全性结局指标 白细胞减少不良反应：有15 项研究[7-8，10，12，14-18，20，22-24，26-27]报道奈达铂联合紫杉醇同步放疗比较各对照组白细胞减少不良反应，该指标差异无统计学意义[RR=1.02，95%CI（0.88，1.19），P=0.79]（图6）。

图6 奈达铂联合紫杉醇同步放疗与对照组白细胞减少不良反应对比的meta 分析

血小板减少不良反应：所有研究中共有13 项研究[8，10，14-18，20，22-24，26-27]报道了血小板减少不良反应，奈达铂联合紫杉醇同步放疗与其余对照组血小板减少不良反应比较，差异无统计学意义[RR=1.08，95%CI（0.91，1.28），P=0.37]（图7）。

图7 奈达铂联合紫杉醇同步放疗与对照组血小板减少不良反应的meta 分析

其他安全性指标（恶心呕吐、肝肾功能损伤、脱发）meta 分析结果显示，奈达铂联合紫杉醇同步放疗与其他对照组相比，差异均无统计学意义[RR=0.96，95%CI（0.78，1.19），P=0.71；RR=0.97，95%CI（0.74，1.28），P=0.83；RR=1.19，95%CI（0.81，1.76），P=0.38]。

3 讨论

宫颈癌的治疗方法多样，不同分期、不同病理类型、不同转移方式的宫颈癌治疗方法也不尽相同[28]，本研究旨在评估奈达铂联合紫杉醇同步放化疗的有效性与安全性，顺铂作为基础的化疗方案，联合紫杉醇同步放疗的疗效确切，其主要毒性是血液毒性，目前报道未出现3级或4级血小板减少症[3]。作为一种植物类化疗药，紫杉醇在配合放疗时，能明显地增强放疗的敏感性，从而增强肿瘤的疗效。

本研究通过系统评价，对奈达铂联合紫杉醇同步放化疗较其他对照组的疗效及安全性进行meta分析，其中疗效包括近期疗效和生存率，安全性指标包括血液毒性、胃肠道反应、肝肾功能损伤、脱发等不良反应。结果显示奈达铂联合紫杉醇同步放化疗的近期疗效优于其他对照组。奈达铂与紫杉醇同步放化疗与对照组相比，1、2、3 年生存率及转移复发率均优于对照组，且结果均具有统计学意义（P＜ 0.05），由本meta 分析的结果来看，奈达铂联合紫杉醇同步放化疗的远期疗效较近期疗效更显著。此外，在安全性结局指标上，血液毒性、胃肠道反应、肝肾功能损伤、脱发等不良反应比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。这也证实了中晚期宫颈癌患者采用奈达铂联合紫杉醇同期放化疗疗效反应良好，同时患者也能耐受其不良反应，不影响治疗效果。因此，奈达铂联合紫杉醇同步放化疗可成为未来中晚期宫颈癌放化疗方案新的选择。

本研究仍存在不足之处，共纳入22 项RCT，合计1627 例患者，样本量较小。且方法学质量偏低，可能存在各种偏倚情况，因此未来仍需更多高质量多中心、大样本RCT，对现有的结论进行再次评价，丰富其结果，增强其可靠性。