干燥方式对小承气汤浸膏粉物理指纹图谱及化学成分的影响

邓桂海 徐东婷 方朝缵 王瑜婷 彭帮贵 陈灶树 孙冬梅

广东一方制药有限公司 广东省中药配方颗粒企业重点实验室，广东佛山 528244

小承气汤是2018 年国家中医药管理局发布的《古代经典名方目录（第一批）》方剂[1]。药理研究表明，小承气汤对术后肠梗阻[2-3]、胃肠动力恢复[4-6]和便秘[7-9]等胃肠动力障碍性疾病具有良好的临床疗效。小承气汤颗粒运用现代制剂工艺，以炮制规范的中药饮片为原料，经提取、浓缩、干燥、制粒等工序而制得，具有无须煎煮、直接冲服、卫生安全、疗效确切、方便携带等特点。干燥工艺是中药浸膏粉制备过程的关键工艺，制剂产品的安全性、有效性、均一性和稳定性等与中药浸膏粉物理化学性质紧密相关。本研究构建了物理指纹图谱，同时测定不同干燥方式小承气汤浸膏粉指标成分的含量，结合相似度分析、压缩成型性分析、聚类分析，比较不同干燥方式浸膏粉物理化学性质的相似性和差异性，为小承气汤干燥方式的选择及后续制剂工艺研究提供依据。

1 仪器与试药

高效液相色谱仪，冷冻干燥箱，喷雾干燥仪，真空干燥箱，电热鼓风干燥箱。

柚皮苷、新橙皮苷、和厚朴酚、厚朴酚、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚对照品均购自中国食品药品检定研究院。

2 方法与结果

2.1 浸膏粉的制备

经文献考证[10]，确定小承气汤的处方为大黄、姜厚朴、麸炒枳实，浸膏的制备方法为：取上述3 味，加适量水煎煮，滤过，浓缩成清膏，将所得到的小承气汤清膏均分为4 份，分别进行喷雾干燥、冷冻干燥、鼓风干燥及真空干燥。喷雾干燥：将液体物料雾化后，通入干热空气，蒸发水分得到固体物料；冷冻干燥：将液体物料冷冻至冰点以下，在较高真空下将冰蒸发而得到固体物料；鼓风干燥：将液体物料在干热空气中摊晾蒸发水分得到固体物料，真空干燥：将液体物料在真空状态加热，加速蒸发水分得到固体物料。

2.2 物理指纹图谱的构建

2.2.1 指标的确定 根据浸膏粉的物理特征，其粉体学性质可归纳为流动性、堆积性、可压性、稳定性和均一性[11]。其中豪斯纳比（IH）和休止角（α）用以说明粉体的流动能力，表征流动性；松密度（Da）和振实密度（Dc）用以说明粉体的质地疏松情况，表征堆积性；颗粒间孔隙率（Ie）和卡尔指数（IC）用以说明粉体的压缩成固体的能力，表征可压性；水分（HR）和吸湿性（H）用以说明粉体的润滑性能和制剂成型后的稳定性，表征稳定性；相对均齐度指数（Iθ）用以说明粉体的粒径和分布的情况，表征均一性。

2.2.2 各二级指标的测定及计算 粉体物理指纹图谱指标的测定首选法定标准收载的方法。

2.2.3 物理指纹图谱的指标转化 各个代表粉体性质的物理指标的常见数值范围参考《中华人民共和国药典》（2020 年版4 部）和相关文献[12-14]，进行标准化处理，见表1。

表1 二级指标范围及转化公式

2.2.4 物理指纹图谱的构建 取不同干燥方式的浸膏粉测定各项指标，依据“2.2.3”项下转化公式进行标准化处理，见表2。以4 种干燥方式样品的9 个指标标准化值为半径绘制雷达图，并以其均值为半径绘制雷达图作为均值对照图谱，见图1。喷雾干燥与冷冻干燥所得浸膏粉物理性质较相似。

图1 4 种干燥方式物理指纹图谱及对照物理指纹图谱

表2 相关物理参数与转化值

2.2.5 物理指纹图谱评价 ①相似度分析。比较不同干燥方式浸膏粉物理指纹图谱异同情况，见表3，喷雾干燥粉与冷冻干燥粉相似度较高。②聚类分析。如图2 所示，分为两大类，一类为鼓风干燥浸膏粉和真空干燥浸膏粉，另一类为喷雾干燥浸膏粉和冷冻干燥浸膏粉，说明喷雾干燥浸膏粉与冷冻干燥浸膏粉物理属性差异性较小，真空干燥浸膏粉和鼓风干燥浸膏粉物理属性相近，与相似度分析得到的结果一致。③压缩成型性分析。通过计算出参数轮廓指数（IP=P ≥5/PA）、参数指数（IPP）及良好可压性指数（IGC=IPP×k），可以较客观地评价粉体压缩成固体的能力[12]。当IP ＞ 0.4，IPP ≥4，IGC ≥4 时，粉体具有良好的压缩成型性；当IP ＜ 0.4，IPP 和IGC ＜ 4 时，粉体压缩成型性较差。由表4 结果可得，喷雾干燥浸膏粉与冷冻干燥浸膏粉两者压缩成型情况相近，真空干燥浸膏粉与鼓风干燥浸膏粉两者压缩成型情况相近。

图2 不同干燥粉聚类分析结果

表3 不同干燥方式物理指纹图谱相似度

表4 浸膏粉可压缩成型性分析

2.3 样品含量测定

取4 种干燥方式的浸膏粉进行测定，计算各成分的含量，见表5。

表5 不同干燥方法样品测定结果

3 讨论

本研究采用物理指纹图谱评价方法，对小承气汤浸膏粉堆积性、流动性、可压性、稳定性和均一性进行综合表征，聚类分析显示，鼓风干燥浸膏粉与真空干燥浸膏粉聚为Ⅰ类，喷雾干燥浸膏粉和冷冻干燥浸膏粉聚为Ⅱ类。冷冻干燥是《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》[15]基准样品制备建议的浸膏干燥方式，相似度分析中发现，喷雾干燥粉与冷冻干燥粉的物理指纹图谱性质接近，且化学成分含量无显著差异，故喷雾干燥是较优的小承气汤浸膏干燥方式。结合生产实际，优选喷雾干燥为小承气汤浸膏干燥方式。

构建制剂中间体的物理指纹图谱，提供了较可行的评价产品批间质量一致性的方法，为制剂成品的工艺研究和优化奠定基础[16]。本研究未完全包括实际生产中其他中药浸膏干燥方式，例如带式干燥、远红外干燥等，并且本次实验药材批次单一，有一定的局限性，因此，本研究结果仅为经典名方浸膏的干燥方式提供一定的参考。