乙醛脱氢酶2基因多态性与肝脏相关疾病的研究进展

姚仕伟 罗 可 张耀明

广东医科大学梅州临床医学院，广东梅州 514031

乙醛脱氢酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）是1948 年由美国纽约医学院Racker 发现报道的一种二磷吡啶核苷酸连接酶[1]。其主要功能是通过降解乙醇的代谢物乙醛，使乙醛变为乙酸，进而分解为二氧化碳和水。其共有19 种同工酶，不同的酶作用结果不同，其中与人类关系最为密切、功能最强大的是ALDH2[2]。

ALDH2 是由四个亚基结构单位构成的四聚体，当其中一个亚基结构单位发生改变，其酶的活性也会发生相应变化；酶活性越高，其降解乙醛的能力越强。ALDH2 在人体中主要存在于肝脏中，其他脏器组织像心、肺、肾以及肌肉组织中同时也存在。在肝脏中，ALDH2 主要位于线粒体中，由12号染色体基因编码，具有明显的基因多态性。编码基因上有84 个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点，目前研究的SNP 位点主要集中在rs671SNP 位点上；该位点上的其中一个碱基A 突变被碱基G 取代，从而使其编码的多肽链上第504 位氨基酸由谷氨酸（glutamic acid，Glu）变为赖氨酸（lysine，Lys），即ALDH2 Glu504Lys（rs671SNP），从而影响其酶活性。根据基因突变类型，可分为3 种，GG 型，即ALDH2 Glu504Glu；GA 型，即ALDH2 Glu504Lys；AA 型，即ALDH2 Lys504Lys；其中GG 型酶活性最高，其次是GA 型，最后是AA 型。

ALDH2 基因多态性具有明显人群及地域特点[3]；在东亚人群中约有40%的人有ALDH2 基因突变[4]，而中国人ALDH2 基因突变（即AA 型）率约17.9%[5]；在白种人、非裔美国人群中几乎未发现ALDH2 基因突变[6]。而在ALDH2 基因突变后，引起的效应是乙醇在肝脏转化为乙醛后，无法进一步有效的代谢乙醛，进而使乙醛积聚在肝脏，引起微血管扩张等，最常见的是东亚人群中饮酒后出现脸色潮红、出汗、心动过速，即“脸红综合征”特征[7]。姜育燊等[8]报道，ALDH2 的基因多态性存在地域（南北方）分布差异性；南方人群与北方人群的AA型、GA 型、GG 型所占比例依次为：4.10%、32.76%和63.14%，1.42%、28.98%和69.60%。

ALDH2 除了降解乙醛，还催化其他生物活性醛的代谢，包括丙醛、丁醛和4-羟基烯醛等。ALDH2还直接或间接参与多种信号通路的调节功能。如ALDH2 的多种凋亡代谢产物激活蛋白激酶C 通路使这些代谢产物进入线粒体、高尔基体、细胞核从而产生相应生物效应[9-10]。有文献[11]报道ALDH2的低表达导致4-羟基烯醛的增加，从而使小鼠的脂肪生成减少，由此推断ALDH2 可能是治疗肥胖症的一个靶点。Pan 等[12]实验提示，抑制ALDH2活性可以使炎症因子增高，从而增强丝裂原活化蛋白激酶通路，导致动脉斑块形成增加，从而加重加快促进冠心病等疾病的发展。Guojun 等[13]的研究揭示在肝癌细胞中，ALDH2 的高表达可以通过降低调节乙醛的水平，从而改变细胞的氧化还原状态，并进一步激活腺苷酸活化蛋白激酶通路，抑制肝癌细胞生长。由此推断，ALDH2 将来可作为治疗肝细胞癌的一个靶点。本文主要从与肝脏相关疾病方面阐述与ALDH2 基因多态性关系。

1 ALDH2基因多态性与酒精性肝病

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是指长期大量饮酒引起的肝脏疾病。当人们大量摄入酒精时，乙醛等的醛类物质在肝脏蓄积不能代谢，就会引起肝脏疾病的发生。高丽波等[14]的研究发现，ALDH2 基因型中，突变型基因GA 及AA 型患者相比未突变型基因GG 型患者，酒精摄入量更少及摄入时间更短，更容易发生ALD。但在中国酗酒人群中携带ALDH2 基因突变的患者比非酗酒人群要低得多，这可能与乙醛蓄积效应引起的作用有关。酗酒人群中的ALDH2 基因突变概率小，更多的是GG型，GG 型人群的患者对乙醛的代谢能力强，当摄入一定量酒精后，乙醇代谢为乙醛，乙醛经过ALDH2的代谢迅速代谢为二氧化碳和水，而不会造成乙醛在肝脏蓄积而出现上述“脸红综合征”而未感到不适，进而继续大量饮酒，造成酗酒。长期大量饮酒容易引起脂肪肝，进而可发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化[15]。而ALDH2 基因突变型患者中，因饮酒后容易出现“脸红综合征”，更容易使该类患者拒绝饮酒或者减少饮酒，从而减少酗酒可能。在Zeng 等[16]的研究中提到ALDH2 基因型GA 和基因型AA 患者罹患酒精性肝硬化的风险更高。因此ALDH2 基因突变型患者无法拒绝长期饮酒，由于缺乏酒精代谢能力，此类人群罹患ALD 的可能性更大。Vatansever 等[17]的研究中提到土耳其人群中均未发现有ALDH2 基因突变。这说明在ALDH2 基因未突变人群中长期大量饮酒作为发生ALD 一个高危因素，如果无法控制长期饮酒，即使ALDH2 基因未发生突变，同样也会发生ALD。因此，ALDH2 基因多态性及长期大量饮酒作为ALD 的两个高危因素相互存在，共同影响ALD的发生发展。

2 ALDH2基因多态性与非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）指的是以胰岛素抵抗和肝细胞脂肪变性为特征的疾病，包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关的肝硬化、肝癌。NAFLD 发生机制可能与长期摄入过多糖分有关，多余的糖类无法在肠道内及时消化吸收代谢，经过肠道菌群的发酵形成内源性乙醇，内源性乙醇再经过吸收入血由门静脉进入肝脏代谢为乙醛，乙醛在肝内蓄积，与蛋白质、DNA 等大分子相结合形成DNA加成物或者失活蛋白质进一步细胞凋亡通路，引起NAFLD 的发生。有研究发现，小肠细菌过度繁殖患者会产生内源性乙醇增多，乙醇经肠道吸收入血进入肝脏，代谢为乙醛等醛类物质，在肝脏内发生一系列氧化还原反应，导致NAFLD 的发生，进而使NAFLD 患者发病率同样明显升高[18]；诺氟沙星抗生素治疗肠道细菌过度繁殖患者可以降低内源性乙醇的产生，减少乙醛在肝脏内的蓄积，从而减少NAFLD 的发生[19]。Oniki 等[20]的研究提示携带ALDH2 突变型基因患者罹患NAFLD 的风险明显高于非携带者。还有研究发现ALDH2 基因突变使其参与对醛类化合物氧化反应能力降低，阻碍活性氧自由基的清除，从而促进NAFLD 的发生[21]。上述的研究显示，NAFLD 的发生均与乙醇的代谢有着密切的关系，虽然未直接饮酒进入肝脏代谢，但是过多的糖类物质摄入无法及时有效代谢在会肠道无氧酵解形成乙醇，尤其是ALDH2 基因突变患者，未能有效清除乙醇代谢物，同样引起NAFLD 的发生。因此，在ALDH2 基因突变型患者中，过多摄入糖类物质同样是引起NAFLD 一个高危因素。

3 ALDH2基因多态性与肝细胞癌

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，2018 年全世界因肝癌死亡病例约78.2 万人[22]。HCC 的发病因素与慢性乙型病毒性肝炎、丙型肝炎、黄曲霉素等因素有关，而长期大量饮酒是引起HCC 的一个重要因素[23]。Liu 等[24]的研究通过收集602 例肝癌患者和3222 例非肝癌患者进行比较，发现ALDH2 基因多态性与HCC 有明显的间接影响，中位影响是通过饮酒实现。Ding 等[25]的研究通过收集208 肝癌患者与208 例非肝癌患者进行乙醇脱氢酶2（ethanol dehydrogenase 2，ADH2）、ALDH2 基因多态性与饮酒关系分析，结果显示在HCC 的发展过程中，不是ADH2 而是ALDH2 多态性与大量饮酒有显著的相互作用。这一结果提示，为了降低ALDH2 GA 型或ALDH2 AA 型基因患者的HCC 风险，应鼓励患者减少酒精饮料的饮用。这说明在宏观上ALDH2 基因多态性与肝癌的密切关系是跟饮酒量有关。Seo 等[26]通过研究646 位乙肝患者的饮酒与否的ALDH2 基因多态性，发现过量饮酒的乙肝患者发生HCC 有密切关系；其发生机制可能与ALDH2 缺乏的肝细胞通过细胞外囊泡产生大量有害的氧化物质与乙醛一起激活多种致癌途径（JNK、STAT3、BCL-2、TAZ）而致癌。这说明在微观分子机制中，ALDH2基因多态性与肝癌的关系主要是因为结合醛类多种化合物激活致癌途径引起肝癌发生。Chen 等[27]的研究中发现肝癌的生长需要有效的单链断裂修复，以便从低醛解毒代谢中获益；利用生物信息学的分析方法发现在肝癌患者中关键DNA 碱基修复蛋白XRCC1 的高表达可抑制ALDH2 表达，而Mithramycin A 分子可抑制XRCC1，可有效杀死低水平的ALDH2 的癌细胞，从而抑制肝癌发生。

综上所述，ALDH2 基因多态性主要表现在ALDH 的活性上，ALDH 的活性越高，其代谢乙醛的能力越强，从而减少醛类等毒性物质在肝脏的蓄积引起肝脏的相关疾病。同时ALDH2 基因多态性在不同地域人群中有不同的特点，东亚人群中多数存在ALDH2 基因突变，在欧洲、美洲人群中很少出现基因突变，基因突变也间接地说明了我国肝癌发病率高的原因，但这也只是间接说明，缺乏大量有力的研究证据证明ALDH2 基因突变与肝癌存在直接影响关系。并且在不同人群中罹患酒精性肝硬化除了与ALDH2 基因多态性密切相关，还跟长期大量乙醇摄入（包括直接摄入及间接产生的内源性乙醇）有密切关系。在NAFLD 发生、发展过程中与ALDH2 基因多态性明显相关，但是对于能否通过基因层面上治疗上述疾病有待进一步研究。同时，ALDH2 在多种疾病中，例如肥胖症、冠心病等，具有潜在的治疗靶点，但是具体的治疗机制仍未完全明确，仍需进一步研究。