柠檬酸联合甘醇酸治疗单纯色素型黄褐斑疗效分析

高妮，李艳，卫静宜，景焕，高琳

[摘要]目的：評价柠檬酸联合甘醇酸治疗单纯色素型黄褐斑的有效性及安全性。方法：选取2018年12月-2019年10月就诊于笔者医院，诊断为色素型黄褐斑的50例患者为研究对象，根据随机数字表法分为试验组和对照组。试验组给予柠檬酸联合甘醇酸治疗，对照组给予甘醇酸治疗，每次间隔2～3周，共治疗5次。所有患者每次治疗前及末次治疗结束后1个月随访、拍照并行黄褐斑面积及严重程度（Melasma area severity index，MASI）评分、行VISIA检测，治疗过程进行疼痛评分，术后第1、3、5天对患者进行电话随访，记录患者术后出现的不良反应。使用MASI评分、VISIA检测等进行效果评估。结果：试验组和对照组黄褐斑患者治疗有效率分别为80.00%，68.00%。两组患者经过治疗后，面部黄褐斑均有不同程度改善，MASI评分均较前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），且试验组MASI下降程度较对照组明显；VISIA检测提示两组患者治疗后斑点、紫外线色斑、棕色斑数值均下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后无明显不良反应，安全性高，患者主观满意度高。结论：柠檬酸联合甘醇酸治疗单纯色素型黄褐斑安全、有效，可临床推广应用。

[关键词]柠檬酸；甘醇酸；黄褐斑；单纯色素型；棕色斑

[中图分类号]R758.4+2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2023）04-0096-04

Efficacy Analysis of Citric Acid Combined with Glycolic Acid in the Treatment of Melanized Type Melasma

GAO Ni，LI Yan，WEI Jingyi，JING Huan，GAO Lin

（Department of Dermatology Xijing Hospital，the Fourth Military Medical University Xian 710032，Shaanxi，China）

Abstract： Objective  To evaluate the efficacy and safety of citric acid combined with glycolic acid in the treatment of melasma. Methods  50 melanized type melasma patients were selected from the author's hospital. According to the random comparison table， they were divided into the treatment group and the control group. The treatment group was treated with citric acid combined with glycolic acid， and the control group was treated with glycolic acid only， each at an interval of 2-3 weeks， for a total of 5 treatments.All patients were followed up before each operation and 1 month after the end of the last treatment， melasma area severity index （MASI） score， VISIA detection and photographs to contrast before-after photos to compare the improvement effect. Pain scores were scored during the treatment， and patients were followed up by telephone on day 1， 3， and 5 after the treatment， and adverse reactions were recorded. MASI score and VISIA score were used for effect evaluation. Results  The effective rate of two groups weas 80.00% and 68.00%， respectively.Both groups showed improvement in melasma after treatment， MASI score was lower than before. There were statistical significance in MASI scores between the two groups before and after treatment （P＜0.05）， and the decrease of MASI in the treatment group was more obvious than that in the control group. VISIA detection indicated that there were statistical significance in the values of surface spots， UV spots and brown spots between the two groups after treatment （P＜0.05）. There was no obvious adverse reaction， high safety and high subjective satisfaction. Conclusion  Citric acid in combination with glycolic acid for treatment of melanized type melasma is safe and effective，can be applied clinically.

Key words： citric acid; glycolic acid; melasma; melanized type; brown spots

黄褐斑是一种常见的发生于面部的色素增加性皮肤疾病。临床表现为对称分布于面颊、前额及下颌[1]深浅不一、边界不清的淡褐色或深褐色斑片，女性多于男性。亚洲育龄期女性发病率高达30%[2-3]。临床上根据有无血管参与可分为单纯色素型（Melanized type，M型）及色素合并血管型（Melanized with vascularized type，M+V型）[4]。目前，黄褐斑治疗方法较多，主要包括口服及外用抗氧化类药物（维生素C）、影响黑色素形成的药物（氨甲环酸、熊果苷等）、中药、光疗（强脉冲光、调Q 1 064 nm激光等）、果酸（甘醇酸等）等治疗[5]，其中果酸是治疗单纯色素型黄褐斑的有效辅助方法。其中最常用的是a-羟基乙酸[6]（又名乙醇酸，甘醇酸），可通过剥脱表皮细胞的方法直接清除表皮内黑色素，达到改善肤色和嫩肤的作用，对难治性黄褐斑疗效较好[7-11]。但甘醇酸分子量相对小、渗透力强，对皮肤的刺激性相对明显。果酸家族中除甘醇酸外，乳酸、酒石酸、柠檬酸、苦杏仁酸[12]也是临床常用的，其中柠檬酸不仅具备果酸的所有功效，还是抗氧化物质，可以对抗过氧化物和自由基，减少紫外线及环境造成的皮肤损伤，改善光老化引发的皱纹、斑点等问题。柠檬酸分子量较大，含有两性羟基复合物，配合甘醇酸使用时，可延缓甘醇酸的渗透，能降低甘醇酸对皮肤的刺激。近年来，笔者科室采用柠檬酸与甘醇酸联合治疗单纯色素型黄褐斑取得满意疗效，现将结果报道如下。

1  资料和方法

1.1 临床资料：选取2018年12月-2019年10月就诊于笔者医院的50例单纯色素型黄褐斑患者为研究对象，按随机数字表法分为试验组及对照组，每组25例。对照组：单纯使用甘醇酸进行治疗，均为女性，平均年龄43.95岁，病程3.14年；试验组：采用柠檬酸联合甘醇酸治疗，男3例，女22例，平均年龄44.04岁，平均病程3.05年。患者均签署知情同意书并自愿完成治疗。

1.2 纳入标准：①临床诊断为单纯色素型黄褐斑者[4，13]；②年龄16～60岁；③同意参加本研究并配合使用提供的护肤产品。

1.3 排除标准：①对果酸过敏及在治疗过程中不能耐受治疗者；②面部有扁平疣、疱疹等病毒感染者；③妊娠、哺乳期或备孕期女性；④精神状态异常者；⑤研究前3个月及研究期间使用其他方法包括口服药物（如氨甲环酸）、外用药、激光等治疗黄褐斑者；⑥患严重系统性疾病、肿瘤和免疫缺陷性疾病者。

1.4 治疗方法[14]：本次研究治疗使用30%柠檬酸、3种不同浓度的甘醇酸（浓度分别为20%、35%、50%）、平衡清洁液、凡士林及中和液。治疗前，所有患者均清洁面部皮肤，使用凡士林涂抹内外眦、口角、鼻孔等部位进行保护，用3～4层湿棉片保护眼睛。根据分组情况使用不同的治疗方法。

1.4.1 对照组：①将甘醇酸1.0 ml（初始浓度为20%，第2次为35%，第3次为35%，第4次为50%，第5次为50%，每次治疗依次增加果酸浓度）均匀、快速（≤30 s）涂抹于全面部，色斑明显处可加涂一遍，甘醇酸停留时间为3～7 min（如果患者可耐受，时间可以适当延迟）；甘醇酸停留期间观察皮肤反应，皮肤出现红、痒、刺痛、灼热等为正常反应；当出现红斑、白霜、表皮松解等终点反应时，可进行中和；若出现明显潮红、疼痛甚至水疱等，是酸液过量征象，应立即中和；②中和果酸：可根据皮肤反应和耐受情况进行局部或全面部中和，将中和液均匀喷洒在面部以中和皮肤表面残留酸液，至不再产生白色泡沫即可，如果患者局部仍有刺痛感，可对局部再次进行中和（≤5 min）；③冰敷：使用冰盐水纱布及冷风机对患者行降温处理，持续20 min，以降低皮肤热度、减轻红斑和刺激等不适。

1.4.2 试验组：将柠檬酸1.0 ml均匀、快速地涂抹于患者面部，柠檬酸停留时间2 min，观察患者皮肤反应，2 min内患者面部轻微刺痛感消失后在不中和柠檬酸的基础上直接全面部给予甘醇酸治疗，操作同对照组。

两组患者每次治疗均间隔2～3周，共治疗5次，所有患者每次治疗前及末次治疗后1个月复诊时行MASI评分、VISIA檢测和治疗前后照片以对比改善效果，治疗过程中进行疼痛评分，术后配合使用研究期间提供的配套产品包括洁面乳、精华、乳液及防晒霜（Neostrata公司），严格防晒。术后第1、3、5天对患者进行电话随访，记录患者术后出现的不良反应。

1.5 观察指标及疗效判定

1.5.1 主观评价：医生整体根据治疗后色斑情况进行评价[15]。基本治愈为肉眼视色斑面积消退≥90%，颜色基本消失；显效为色斑面积消退60%～89%，颜色明显变淡；好转为肉眼视色斑面积消退30%～59%，颜色变淡；无效为肉眼视色斑面积消退＜30%，颜色变化不明显。有效率=（治愈+显效+好转）例数/总例数×100%。

1.5.2 黄褐斑面积及严重程度（Melasma area severity index，MASI）评分：按照黄褐斑的面积、颜色深度和颜色均匀性进行定量。MASI=前额[0.3A（D+H）]+右面颊[0.3A（D+H）]+左面颊[0.3A（D+H）]+下颌[0.1A（D+H）]。其中A为黄褐斑累及面积：0分（正常），1分（＜10%），2分（10%～29%），3分（30%～49%），4分（50%～69%），5分（70%～89%），6分（90%～100%）；D为颜色加深程度：0分为不加深，1分为轻微加深，2分为一般加深，3分为明显加深，4分为严重加深）；H为色素均匀性：0分为极不均匀，1分为轻度一致，2分为中度一致，3分为明显一致，4分为完全一致。总分范围0～48分，分数越高黄褐斑程度越严重。MASI下降率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%。痊愈为MASI下降率≥90%；显效为MASI下降率50%～89%；有效为MASI下降率10%～49%；无效为MASI下降率≤10%。以上两项评分均由2名未参与本次研究的皮肤科医师参阅照片评分，并取其平均值。

1.5.3 患者满意度评价：调查患者对疗效的满意度，分为非常满意（改善≥75%）、满意（改善50%～75%）、一般（改善25%～50%）、不满意（改善≤25%），统计满意率。满意率=（非常满意+满意+一般）例数/总例数×100%。

1.5.4 客观评价：使用VISIA图像分析系统，采用标准、紫外、正交偏振等不同的光源将不同层次的皮肤状态量化。黄褐斑患者一般主要通过表面色斑、紫外线色斑、棕色色斑来判断色素的多少、分布范围、面积大小、色素深浅情况，治疗前后对比，可以评价色素改善情况，使用各组项目的绝对分值对治疗前后进行分析。

1.5.5 疼痛评分：使用视觉模拟疼痛评分（Visual analog scale，VAS），0分为无痛；3分以下为轻度疼痛；4～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛。

1.5.6 不良反应：记录两组患者术中及术后不良反应，如红斑、色沉、水疱、瘢痕等发生情况。

1.6 统计学分析：使用SPSS 20.0软件进行统计分析，计数资料以率（%）表示，计量资料以（x?±s）表示，试验组与对照组数据比较采用非参数样本t检验，两组治疗前后比较采用配对样本t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2  结果

2.1 主观评价：试验组和对照组黄褐斑患者治疗有效率分别为80.00%，68.00%，两组比较差异无统计学意义（χ2=1.775，P=0.716）。见表1。

2.2 MASI评分比较：两组患者治疗后MASI评分均较治疗前降低，且试验组治疗后MASI下降程度较对照组更明显，两组治疗后MASI评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 患者自我满意度评价：治疗后，患者自我评价试验组满意率（96.00%）高于对照组（84.00%），差异无统计学意义。见表3。

2.4 客观评价：两组黄褐斑患者治疗前后VISIA评分（见图1）显示斑点、紫外线色斑、棕色斑等數值均有统计学意义（P＜0.05），其中试验组治疗后斑点较对照组明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.001）；试验组治疗后棕色斑较对照组明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）；紫外线色斑两组治疗后无明显差异。典型病例见图2。

2.5 VAS疼痛评分：试验组患者全面部涂抹30%柠檬酸2 min，酸液停留期间患者面部皮肤无明显变化，疼痛评分为0～1分。甘醇酸治疗期间，两组患者VAS疼痛评分平均值分别为试验组（3.90±1.25）分，对照组（5.45±1.90）分，试验组疼痛度相对较轻，且两组均为中度疼痛，治疗过程中患者均可耐受。

2.6 不良反应：两组患者均完成1个疗程共5次治疗，治疗过程中患者均可耐受；其中68%的患者（试验组16例，对照组18例）于治疗后1～3 d均出现不同程度的面部皮肤紧绷感，加强皮肤保湿后，该症状消失；两组患者（试验组20%，对照组60%）治疗后均出现不同程度的结痂，3～5 d可自行脱落；对照组1例患者于第4次治疗后（使用50%甘醇酸）出现局部水疱，10 d后水疱干涸结痂脱落，无明显红斑、色素沉着、色素脱失；所有患者无色素减退、色素沉着、瘢痕等不良反应发生。

2.7 整体疗效评价：50例患者均完成1个疗程共5次治疗，此次临床研究试验组有效率达80.00%，满意率达96.00%。

3  讨论

黄褐斑发病机制相对复杂，近年来有研究结果表明，表皮屏障破坏、炎症反应、血管改变、光老化、细胞自噬、非紫外线光热源及氧化应激因素在黄褐斑发病过程中也有重要意义[16]，其发病多与家族史、激素水平变化、紫外线照射、甲状腺功能障碍、氧化应激、血清锌缺乏及某些化妆品的使用等相关[17-20]。

本次临床研究中两组患者治疗后面部的MASI评分、VISIA检测中的斑点、紫外线色斑、棕色斑均较治疗前好转，且试验组斑点、棕色斑改善程度明显优于对照组。甘醇酸治疗黄褐斑的主要原理：①通过促进角质形成细胞的新陈代谢，从而促进黑素颗粒排除，减轻色素沉着；②启动损伤重建机制，激活真皮成纤维细胞合成及分泌，使皮肤厚度增加，从而改善黄褐斑患者光老化；③果酸可激发内聚葡萄糖胺与其他细胞间基质的合成，促进真皮内更多透明质酸的合成，使皮肤的保水能力增强，水分含量增多，从而修复黄褐斑患者表皮屏障[12]；④甘醇酸和乳酸能够抑制人类和小鼠黑素细胞酪氨酸酶的活动，从而抑制黑色素生成[8]。但由于甘醇酸分子量小、渗透性较强，对皮肤有刺激性，治疗过程中患者疼痛感明显，因而本研究将柠檬酸与甘醇酸联合治疗黄褐斑。柠檬酸是一种抗氧化物质，可以对抗过氧化物和自由基，减少紫外线及环境造成的皮肤损伤，从而减少黑色素的形成，对抗光老化，以达到改善黄褐斑的效果，其本身相对渗透较慢，对皮肤的刺激性相对较小；两性羟基复合物延缓了甘醇酸的渗透，使其作用缓慢温和，很大程度上降低甘醇酸对皮肤的刺激作用，同时并不影响甘醇酸的利用率，与甘醇酸形成互补。所有患者无色素减退、色素沉着、瘢痕等不良反应发生。但本研究存在不足。仅在治疗后随访1个月，对黄褐斑的复发情况未进行跟踪，在今后研究工作中将会进一步完善。

综上，在单纯色素型黄褐斑的治疗中，单纯使用甘醇酸或柠檬酸联合甘醇酸治疗均有效，但柠檬酸联合甘醇酸治疗患者的疼痛感、满意度及疗效相对优于单纯甘醇酸治疗，宜临床进一步推广应用。

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[收稿日期]2022-02-10

本文引用格式：高妮，李艳，卫静宜，等.柠檬酸联合甘醇酸治疗单纯色素型黄褐斑疗效分析[J].中国美容医学，2023，32（4）：96-99.