经导管二尖瓣缘对缘修复系统治疗器质性二尖瓣反流的早期效果

王怡祥,申泱泱,刘鑫,陈鹏磊,余佳琪,胡彩娜,付新,姜正明,陈魁

(郑州大学第一附属医院 心内科,河南 郑州 450000)

二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)是最常见的心脏瓣膜疾病。有研究表明,二尖瓣反流在西方国家总体人群发病率为1.7%,并随年龄增长发病率显著升高,75岁以上高达9.3%[1]。中国老年瓣膜性心脏病住院患者注册登记研究(China elderly Valve Disease Cohort Study,China-DVD)从2016年9—12月在全国69家医院中连续入选了8 929例中重度老年瓣膜性心脏病住院患者,其中有1 359例(49.81%)是MR,占比最高[2]。流行病学数据估计,在我国MR(中度以上)总体人数约为1 900万,预计需要干预治疗的MR(≥3+)患者约750万,重度MR患者约550万,然而目前每年仅开展4万余例外科二尖瓣手术,治疗比率仅有0.5%,提示有大量患者需要进行二尖瓣反流介入治疗[3]。根据发病机制可将MR分为原发性(或器质性)二尖瓣反流(degenerative mitral regurgitation,DMR)和继发性(或功能性)二尖瓣反流(function mitral regurgitation,FMR)。前者是由于二尖瓣叶异常、腱索断裂或乳头肌功能不全导致,基本上不可逆;后者是由于瓣环扩张、左房及左室扩大导致,可逆转[4]。大量研究显示,MR使得患者生存率明显下降,即使是无症状的重度MR,5 a内全因死亡、心脏性死亡、心血管事件发生率分别为(22±3)%、(14±3)%、(33±3)%,未经治疗的严重症状性MR患者预后较差,5 a内死亡率50%以上,因代偿性心力衰竭再住院率高达90%[5]。外科二尖瓣修复术和置换术曾是严重症状性MR患者的主要治疗方案,特别是对于DMR患者,然而近50%的患者因外科高风险而丧失手术机会。因此,创伤较小的经导管二尖瓣缘对缘修复(transcatheter edge-to-edge repair for mitral regurgitation,TEER)技术得到了迅速的发展。自2003年MitraClip进入临床以来,国外大量研究表明MitraClip与传统外科手术相比,安全性更佳,2种术式在改善器质性和功能性二尖瓣反流及心力衰竭症状、提高生活质量等临床终点方面差异无统计学意义[6-8]。2020年MitraClip获得中国国家药品监督管理局认证,在我国进入临床应用,适应证为高外科风险的退行性二尖瓣反流,目前已有多个中心开展了二尖瓣反流的介入治疗,同时多种国产器械正在进行临床研究,如杭州德晋研发的Dragonfly系统及南通KokaclipTM系统,其安全性和有效性需大量的临床应用结果来评估。本研究旨在观察国产经导管缘对缘修复系统治疗器质性二尖瓣重度反流的早期安全性和有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析了2021年10月至2022年9月在郑州大学第一附属医院应用国产瓣膜系统行经导管二尖瓣缘对缘修复介入治疗的12例患者的临床资料。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)具有临床症状且经胸超声心动图证实为中重度(3+)或重度(4+)慢性DMR患者;(3)手术方式为经导管二尖瓣缘对缘修复术,使用器械为新一代国产瓣膜系统(KokaclipTM或DragonFlyTM);(4)外科手术高危或禁忌。排除标准:(1)合并二尖瓣狭窄;(2)合并主动脉瓣中度以上反流或狭窄;(3)合并感染性心内膜炎;(4)住院或门诊病历资料不全。全组共入组12例患者,其中男女各6例,年龄(69.6±4.62)岁。其中1例患者术前纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级为Ⅳ级,11例患者心功能为Ⅲ级。1例患者反流程度为3+,11例为4+,且均有明确临床症状。受试者已被告知本研究的性质,理解临床试验的目的,自愿参加并签署知情同意书。所有数据均在患者知情并签署知情同意书的前提下收集,若患者病情危重无法签署知情同意,则由其直系亲属知情后签署。本研究已获得郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会的批准(批准文号:L2021-Q481-004,L2021-Q108-002)。

1.2 手术方法所有患者均在全身麻醉状态下于心内介入手术室接受手术。患者取仰卧位,常规消毒铺巾。超声引导下穿刺右股静脉,置入7F下肢动脉鞘。 置入房间隔穿刺鞘及穿刺针,在经食管超声引导下行房间隔穿刺,穿刺点距离二尖瓣瓣环至少4.0 cm。穿刺成功后给予肝素(100 IU·kg-1)抗凝。将导丝送入左上肺静脉。超声评估拟钳夹区域前后瓣叶长度,预装相应型号的夹子。逐步扩张右股静脉穿刺点,沿导丝送入第一层22 F引导鞘管,经引导鞘管将二尖瓣夹子输送至左心房,回收夹子使其至闭合状态,在经食管彩超及X线透视引导下操控调弯导管使夹子指向并垂直于二尖瓣环,在食管彩超引导下调整夹子位置垂直于二尖瓣对合缘,并位于反流束正上方,夹子关闭后进入左心室,并于左心室内适当打开夹子回拉托起双侧瓣叶,进行瓣叶捕获。成功捕获瓣叶后关闭夹子,食管超声评估评估反流减少情况,钳夹瓣叶长度足够、跨瓣压差<4 mmHg,效果理想后,释放夹子。超声重新测量MR 程度及跨瓣压差,如仍有2+级以上反流,且跨瓣压差≤ 4 mmHg,可考虑继续置入第2或第 3个夹子。术毕撤除鞘管,静脉加压包扎。全部患者术后入监护室监护治疗。常规术后给予阿司匹林(每日100 mg)和氯吡格雷(每日75 mg)抗血小板治疗,且所有患者均常规给予指导性药物治疗。如合并心房颤动等血栓形成高危因素,给予华法林抗凝。

1.3 观察指标术前、术后即刻及术后3个月行超声心动图评估患者MR程度、二尖瓣平均跨瓣压差、二尖瓣前向峰值流速、舒张末期左室径、左心房径、肺动脉收缩压等指标。

2 结果

2.1 一般资料12例患者年龄为(69.2±5.76)岁,其中男6例,女6例,美国胸外科医师协会(Society of Thoracic Surgeons,STS)评分(7.56±1.21)%,体重指数为(24.4±1.76)kg·m-2,12例患者均采用全身麻醉,采用右侧股静脉入路,其中3例合并心房颤动,3例合并冠心病(2例经皮冠脉介入术后、1例冠状动脉旁路移植术后),2例合并高血压,1例合并慢性阻塞性肺疾病,11例患者心功能Ⅲ级,1例Ⅳ级。见表1。全部患者术前接受经胸超声心动图检查及经食管超声心动图检查,评估反流程度、部位、肺动脉收缩压、二尖瓣前向峰值流速、左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左房径等指标。其中11例患者反流程度为MR 4+,1例患者MR 3+。术前超声评估结果详见表2。

表1 12例患者一般资料

表2 12例患者术前超声结果

2.2 随访结果共有10例(10/12)患者成功完成手术,其中7例患者植入1枚二尖瓣成形夹,4例患者植入2枚,术后即刻经食管超声心动图显示9例(9/12)患者反流程度为MR 1+,1例患者反流程度为MR 0+,2例患者夹合反流区域后反流程度仍≥3+,后转心外科行外科手术。术后3个月时,收集这10例患者超声心动图的指标并评估心功能变化,对术前、术后即刻及术后3个月的超声心动图测量结果分别进行配对t检验,结果显示10例患者术后即刻二尖瓣平均跨瓣压差、二尖瓣峰值流速、左室射血分数较术前差异无统计学意义(P>0.05);而术后即刻LVEDD、左房径较术前改善,差异有统计学意义(P<0.05)。术后3个月随访时二尖瓣平均跨瓣压差、左室射血分数、二尖瓣峰值流速较术前差异均无统计学意义(P>0.05);而肺动脉收缩压、LVEDD、左房径较术前好转(P<0.05)。10例患者术后3个月临床症状均较前改善,其中7例(7/10)患者心功能为Ⅱ级,3例(3/10)心功能为Ⅰ级。1例患者术中出现心包积液,术中行心包穿刺,留置心包引流管,48 h后拔除,无明显后遗症。随访期间无植入物脱落、外周血管损伤、急性肾损伤、严重出血、脑血管意外等严重并发症及死亡发生。见表3。

表3 10例TEER患者术前、术后即刻、术后3个月超声结果对比

3 讨论

目前MitraClip是国内唯一上市的TEER器械系统,EVERST Ⅱ 5 a的研究结果证明:与外科修复手术相比,MitraClip具有同样满意的效果,均能改善二尖瓣反流程度与NYHA心功能分级,且具有较好的安全性[9];一项来自日本的真实世界的研究纳入500例有症状的慢性中至重度(3+)或重度二尖瓣反流(4+)的外科高风险患者,随访1 a,观察到88.1%的患者二尖瓣反流≤2+,93%的患者NYHA心功能为Ⅰ/Ⅱ级[10]。因此,2020年美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)指南[11]推荐MitraClip可以应用于外科极高风险或外科禁忌的退行性DMR患者;经导管缘对缘修复技术(MitraClip)治疗二尖瓣反流亚太心脏病学会(APSC)专家共识中指出:具备手术指征但被心脏团队判定为外科高危且DMR ≥3+的患者,无论是否存在临床症状,伴或不伴射血分数降低的患者,都应该考虑进行缘对缘修复治疗[12]。

本研究中所使用的器械为杭州德晋研发的Dragonfly及南通科凯的Kokaclip系统,目前这2种器械处在上市前临床研究阶段。这些重度器质性二尖瓣反流患者通过国产器械行经导管缘对缘修复,围手术期及随访过程无严重并发症发生,无患者死亡,具有较好的安全性。全组12例患者最终共有10例患者手术成功,在术后即刻及术后3个月时反流程度MR ≤2+;术后即刻及术后3个月二尖瓣峰值流速较前下降;二尖瓣平均跨瓣压差较术前有所下降,但差异无统计学意义;且术后3个月时10例患者NYHA心功能分级均得到显著的改善,短期有效性令人满意。

从随访结果可以看出左心室术后即刻及术后3个月时较术前减小,这提示二尖瓣反流得到修复,使得左心室容量负荷下降,左心室的重构得到改善,这与既往研究结果[13]是一致的。此外,术后3个月时左心房内径较术前缩短,这可能是由于二尖瓣反流修复以后左心房容量负荷降低,使得心房容积较前减小。研究表明,在中重度二尖瓣反流患者中左心房内径、左心房容积的增加对不良生存结局有很高的风险,左心房容积大小可作为无症状器质性二尖瓣反流患者的危险分层和决策指标[14]。因此尽早地修复二尖瓣反流可以有效地缓解左心房的容量负荷,改善左心房功能,有助于提高患者的生存率。

此外,可以从结果中看出术后3个月时肺动脉收缩压较术前有所改善。有研究认为,DMR患者二尖瓣修复术后残余肺动脉高压(≥25 mmHg)是术后并发症、病死率和长期重症监护病房住院时间的独立危险因素[15]。但由于随访时间较短,未来肺动脉压可能还会进一步改善。

另外,观察到患者的射血分数在术后即刻及术后3个月时较术前有所下降,这可能是由于二尖瓣反流患者早期左心房代偿性的增大起到了一定的补偿作用,术前LVEF值是偏高的,而二尖瓣反流被纠正,收缩期缺少了左心房的补偿作用,此时的左室射血分数值代表的是正常生理功能下左心室的有效射血分数,因此术后左室射血分数值较术前有所下降。尽管两者差异无统计学意义,但患者心脏结构和功能仍在继续改善。

术中1例患者出现心包积液,考虑主要与房间隔穿刺操作相关。随着经食管超声心动图技术的应用越来越成熟,心包积液或心包填塞并发症的发生率呈下降趋势,但对于过度活动的隔膜、房间隔封堵术后或较小的卵圆孔,术者穿刺间隔肌肉部分时仍需特别注意,建议寻求有丰富经验的心脏中心指导[16]。

目前国产的瓣膜系统已在上市前临床试验阶段,技术性能指标上与MitraClip第四代产品相近,然而我国此类技术开展数量却极为有限。本研究初步说明了新一代国产经导管二尖瓣缘对缘修复系统拥有令人满意的有效性和安全性,为本中心积累了重要的技术经验,同时也为国内其他中心开展此类技术提供了参考,为国产二尖瓣缘对缘修复技术及器械的发展起到了重要的作用,然而由于本研究尚存在局限性,病例数少,观察时间短,且为单中心、回顾性、非随机对照研究,未来仍需更大样本、多中心和前瞻性研究来证实。