脓毒症相关凝血功能障碍的中医药研究进展*

王晨燕 孙 鑫 陈 伟

（上海中医药大学附属龙华医院，上海 200030）

根据最新定义（Sepsis-3），脓毒症被定义为宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍［1］。该疾病是一种复杂的综合征，其发病率极高，据统计，50%～70%脓毒症患者存在凝血功能障碍，而这种障碍会快速导致多器官功能衰竭，并且与死亡率密切相关［2］。现代医学认为，导致脓毒症相关凝血功能障碍的主要途径包括炎症细胞的参与、凝血的激活以及血管内皮损伤。血小板激活、NETs形成以及内皮细胞功能异常均可导致微血栓形成，从而引起微循环障碍，并加剧多器官功能衰竭［3］。目前，西医药治疗存在出血等风险，且其有效性尚待验证。相比之下，中医药治疗脓毒症相关凝血功能障碍临床疗效极佳，可显著改善患者的预后，本文就此做简要综述。

1 中医对脓毒症相关凝血功能障碍病因病机的认识

中西医学对于脓毒症的理解存在明显差异。西医学通常将脓毒症视为感染性疾病，强调炎症反应在病理生理中的作用。而在中医学中，脓毒症一般被归类为“伤寒”“温病”“外感热病”“内陷”等范畴［4］。脓毒症相关凝血功能障碍在中医学中尚未有明确病名，2019年发布的《脓毒性休克中西医结合诊治专家共识》认为，脓毒症的发病机制与正气不足、外邪入侵、抗邪能力不足有关，进而导致热毒内陷，毒热、瘀血、痰浊内阻等病理变化，最终影响血管内皮和凝血平衡，导致血瘀的形成［5］。

2 脓毒症相关凝血功能障碍辨证分型

脓毒症相关凝血功能障碍被认为是血瘀证阶段的表现。一些研究者进一步细分证型，包括毒热血瘀证、气虚血瘀证和痰浊血瘀证，其中毒热血瘀证病情最重，预后最差，提示毒邪内蕴是基础，脓毒症发病与毒邪密切相关［6］。郭楠等从六经辨证和卫气营血辨证出发，将脓毒症相关凝血功能障碍分为瘀毒阻滞，气营两燔证；气虚阳脱，瘀毒损络证；气虚阳脱，瘀血损络证［7］。这种分类动态展示了病情演变及严重程度分层。虽然各医家都对脓毒症相关凝血功能障碍辨证分型进行了探讨，但目前仍缺乏统一标准，需要进一步研究探讨。

3 中医药治疗脓毒症相关凝血功能障碍

中医药治疗脓毒症凝血功能障碍具有一定的优势。中医强调整体观念和辨证论治，因此可以根据不同患者的体质和病情，制定个性化的治疗方案。脓毒症相关凝血功能障碍通常是由正气不足导致邪气内陷、热毒入血等原因引起，因此治疗方法上应以益气扶正，活血化瘀为主。扶正化瘀法可有效地调节凝血系统，促进内皮祖细胞（EPCs）向血内释放，对抗氧化应激和内皮凋亡，从而维持内皮完整，减缓损伤，通过抗血小板和抗凝血作用来解除血液高凝状态［8］。

3.1 单味中药

3.1.1 黄芪及其提取物 黄芪具有补气健脾、升阳举陷、益卫固表、利尿消肿、托毒生肌等功效。现代药理学研究表明，黄芪的有效成分主要包括黄芪甲苷、黄芪多糖和黄芪总黄酮等，这些成分可以降低血小板的黏附力，从而减少血栓的形成［9］。刘赟等通过动物研究分别在造模后6、12、24 h 测定脓毒症幼鼠血清P-选择素、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）、血小板计数（PLT）。研究发现，P-选择素在12 h 后达到高峰，随后开始下降，而TAT 则持续升高，PLT 持续下降，黄芪注射液干预后，3 项指标均有改善，P-选择素、TAT 上升幅度明显降低，PLT下降幅度也有所减缓［10］。

3.1.2 丹参及其提取物 丹参性苦，微寒，归心、心包、肝经，可活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，除烦安神，主要成分为丹参素、丹酚酸B、丹参酮ⅡA。现代研究表明，丹参可改变异常血流动力学、抗血小板聚集、抑制凝血功能、激活纤溶系统以发挥抗血栓作用。徐毅毅对146例脓毒症合并休克患儿进行治疗，对照组69 例接受常规治疗，观察组77 例在常规治疗基础上联合丹参多酚酸200 mg，每日1次，24 h后观察治疗结果，与对照组相比，观察组PaO2更高，PaCO2/FiO2、乳酸、CRP、PCT 更低，血氧代谢及炎症指标明显改善［11］。另外，金水芳等对40 例脓毒症患者进行随机试验，观察组在对照组常规治疗基础上给予丹参酮ⅡA 60 mg，每日1次，连续治疗7 d，治疗后两组纤维蛋白原（FIB）、D二聚体（D-D）、APACHEⅡ评分均有下降，且观察组下降更为明显［12］。

3.1.3 川芎及其提取物 川芎性辛、温，归肝、胆和心包经，具有活血行气、祛风止痛的功效。现代研究显示川芎对抗血栓作用主要是通过对血小板的调节实现的，它可以降低血小板表面的活性并抑制血小板聚集，而川芎嗪则是川芎的主要活性成分之一。近期，古惠文等通过网络药理学和分子对接技术对川芎嗪的作用靶点进行了分析，发现在与川芎嗪分子亲和力最高的5个靶点蛋白中，包括F10、IL-10、CPB2、THBD 和SERPRINE1，其中F10、CPB2、THBD 和SERPRINE1 都涉及凝血、抗凝和纤溶系统。这些研究结果证实了川芎嗪在调节凝血功能障碍中的重要作用［13］。

3.1.4 大黄及其提取物 大黄性苦、寒，归脾、胃、大肠、肝、心经，可泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经，是各瘀血经方中的常用药。徐瑾等通过真实世界数据发掘评估大黄治疗疗效，选择1、3、5、7 d时间点观察80 例脓毒症凝血功能障碍患者血常规及凝血参数，与接受基础治疗的对照组相比，接受大黄治疗的治疗组各时间节点PLT 及血小板压积（PCT）改善更明显，其作用机制仍需进一步探讨［14］。

3.1.5 姜黄及其提取物 姜黄性辛、苦、温，归肝、脾经，可活血行气、通经止痛。其主要成分姜黄素可抑制血小板聚集，降低血液黏稠度。段金琪等发现使用姜黄素治疗脓毒症大鼠，HMGB1 表达下调，进而下调TLR4，血清和支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子表达降低，大鼠生存率提高［15］。王文军等研究发现姜黄素可提高脓毒症小鼠存活率，减轻脓毒症小鼠肺损伤，是有潜力的治疗药物［16］。虽然目前针对姜黄素的研究证实了其良好的治疗效果，但研究多集中在动物实验方面，针对患者的临床试验尚有待开展。

3.2 中药复方

3.2.1 经典方剂 1）血府逐瘀汤：血府逐瘀汤是一种广泛应用于胸中血瘀证的方剂，最早见于王清任所著《医林改错》。该方剂以桃仁和红花为君，能够共同发挥活血祛瘀的功效；赤芍、川芎和牛膝作为臣药，不仅可以增强君药的疗效，还能促进瘀血下行；生地黄、当归和赤芍为佐药，能够养血活血；枳壳、桔梗和柴胡为使药，能够调达气机；甘草则能够协调各药之间的关系。李蕾等发现，在缺血模型大鼠中，血府逐瘀汤可促进CD106、CD146表达，提高一氧化氮水平，从而促进内皮祖细胞向缺血区迁移，修复损伤部位血管，改善循环［17］。罗凯等给34例脓毒症凝血功能障碍试验患者口服血府逐瘀汤治疗后发现，APACHEⅡ评分、SOFA 评分、中医证候积分明显改善，凝血功能得到优化，炎症因子下降［18］。2）当归补血汤：当归补血汤最早见于李东垣《内外伤辨惑论》，内含“甘温除热”之要义，为补气生血代表方。其组方简单，黄芪五倍于当归，大量黄芪为君，补气以生血；少量当归为臣，主养血以助生血。王时光等研究发现，当归补血汤能够上调缺氧/复氧损伤大鼠血管内皮细胞生长因子（VEGF）和血管紧张素受体AT1 相关受体蛋白内源性配体-血管形成中一个重要调节因子（Apelin）的表达，从而增强血管新生能力，改善CMECs（微血管内皮细胞）增殖活力和迁移能力，减轻血管内皮细胞损伤［19］。在修复损伤内皮之外，临床研究也观察到当归补血汤可影响患者炎症和凝血状态。高娟等观察了80 例气虚血虚型产后发热患者，随机分为观察组、对照组，观察组在对照组抗生素治疗基础上辅以当归补血汤。治疗7 d后，两组患者白细胞计数、C反应蛋白（CRP）、血黏度、FIB明显减低，观察组更明显，表明当归补血汤对炎症和高凝状态改善显著［20］。3）升降散：升降散首见于《伤寒瘟疫条辨》，方剂简单，仅含4味中药，即僵蚕、蝉蜕、姜黄、生大黄，正如其名，本方旨在条畅气机，达到升降相因的效果。安鹏等观察了65例脓毒症瘀毒内阻型患者，使用升降散治疗组APACHEⅡ评分、APTT（活化部分凝血活酶时间）、PT（凝血酶原时间）等凝血指标改善，同时中医证候积分也有所降低，指标改善均优于对照组，表明升降散能够调节炎症因子和凝血因子，从而有效治疗脓毒症凝血功能障碍［21］。

3.2.2 自拟方剂 近年来，随着临床实践的发展，临床应用已不仅局限于经典方剂，许多自拟方剂已在临床广泛应用。周智恩等通过自拟清源生化汤治疗脓毒症相关凝血功能障碍，采用黄芪、水牛角、生地黄、牡丹皮、赤芍、川芎、莪术等多种药物共奏益气扶正化瘀之效，治疗后患者中医证候积分、凝血指标、炎症指标、APACHEⅡ评分、SOFA 评分下降，PLT 上升，治疗组各项指标均表现出优于对照组的改善情况。同时，清源生化汤治疗组的平均住院时间也短于对照组，其在临床实用性上显示出良好表现［22］。金水芳等自拟行气活血方剂治疗气虚血瘀型脓毒症，治疗1 周后治疗组有效率（82%）高于对照组（60%），且差异有统计学意义，为临床应用提供了宝贵的借鉴思路［23］。

3.3 中成药

相较于口服煎剂，中成药因保存周期长、临床使用方便而受到临床医生的青睐［24］。在重症监护室中，血必净注射液和丹红注射液广泛应用。研究表明，血必净注射液能显著改善脓毒症患者凝血指数，提高治疗有效率，其作用机制可能涉及抑制炎症和凝血双通路［25］。此外，张芷毓等研究结果显示，丹红注射液治疗急性呼吸窘迫综合征的效果良好，患者的中医症状评分、APACHEⅡ评分、血气指标、血氧饱和度和炎症因子变化均优于对照组，表明患者的炎症状态及低灌注缺氧代谢得到改善［26］。但是，两组研究的样本量均较少，说服力不够，仍需大样本研究加以验证。

3.4 特色疗法

3.4.1 针刺疗法 中医除了口服中药，还包括很多特色治疗，其中针刺治疗一直深受患者喜爱。作为中医学的瑰宝，针刺治疗不仅操作方便，而且疗效显著。多项研究证实，针刺治疗可显著改善患者凝血功能。高江宝等发现，针刺治疗联合脐膏能显著改善脓毒血症患者SOFA 评分、白细胞、CRP、PCT、NTproBNP、PT、APTT 等指标，改善患者预后［27］。张佶玮等研究发现，对卒中后偏瘫患者采用醒神开窍法针灸联合康复训练，患者PT、APTT、TT 等指标均较治疗前改善，且生活质量提高［28］。周之栋等研究发现，温针灸治疗膝骨性关节炎可以改善患者的血瘀状态，延长PT、APTT、TT等指标［29］。分析针刺治疗影响凝血指标原因，可能与下调炎症因子以抑制凝血功能有关［30］。

3.4.2 灌肠疗法 中药灌肠疗法最早见于张仲景所著《伤寒论》［31］。随着现代医学研究的深入，对于这一疗法的科学性有了更清晰的认识，并且在临床上获得了良好的应用效果，引起了医学界的关注。从中医三因制宜理论出发，因人制宜，根据患者体质特点给予不同的治疗剂量，体质较弱者每次给予80 mL，体质较强者每次给予100 mL，治疗时长通常为7 d。一项大承气汤化裁保留灌肠对脓毒血症相关凝血功能障碍进行干预的随机对照研究显示，相比于传统的温清水灌肠对照组，大承气汤灌肠治疗组治疗后凝血指标改善更为优异，患者的昏迷时间、机械通气时间也更短，且患者满意率更高，表明灌肠疗法可有效调节凝血纤溶和免疫炎症反应［32］。

4 讨论与展望

脓毒症患者易出现凝血功能障碍，其中轻症患者仅表现为凝血指标紊乱，而重症患者则会出现DIC。目前，脓毒症相关凝血功能障碍的发病机制主要包括炎症系统的激活，促凝系统上调，抗凝系统下调，纤溶抑制等。同时，炎症反应和凝血激活二者可相互促进，引发凝血级联应，加重病情。然而，全球还未出现一种统一的治疗方案。由于患者的异质性，西药治疗在不同研究中取得的效果各不相同，且存在出血风险。目前，研究主要集中在重组人可溶性血栓调节蛋白（rhsTM）和抗凝血酶的治疗上，虽然日本已批准使用rhsTM和抗凝血酶治疗脓毒症相关凝血功能障碍，但其有效性仍需进一步研究证实。相对而言，中医中药治疗本病临床疗效颇佳，且未发现明显不良反应，药物治疗基础上更有针灸等特色治疗可供选择，具有显著优势。但是，各医家尚未就本病的辨证分型得出统一结论；同时，对于本病多数研究停留在单中心小样本临床试验阶段，可信度差，说服力不够；此外，针对本病的基础研究也较少。究其原因，中医本身存在多种辨证体系，各医家对于本病更有自己的独特理解，得出统一的结论较难。另一方面，多年来中药治疗本病一直未受到临床重视，导致研究相对较少。针对目前存在的问题，接下来应增加关于中医中药的基础研究；与此同时，各医家应团结起来，组织召开具有代表性的会议，讨论综合意见，建立统一的辨证分型。此外，医疗机构和院校间可加强合作，共同开展大型多中心合作研究，从抗血小板聚集、减轻炎症反应、恢复内皮损伤等角度出发，结合中药多成分、多靶点、多通路的优势以及特色中医治疗方面，为中医药治疗优势提供科学依据，增加中医药的国际认可度，以期让全球患者获益。综上所述，中西医结合治疗脓毒症相关凝血功能障碍是未来的必然趋势，期待未来中医药治疗能使更多患者获益。