产前超声诊断美人鱼综合征1例并文献复习

郑玉兰,唐中锋,徐生芳,杨磊,宋佳伟

美人鱼综合征,又称人体鱼序列综合征或并腿畸形,是一种以不同程度的下肢融合为特征,并伴有肾发育不全、肛门直肠闭锁、外生殖器发育不全等,且多数为单脐动脉的罕见致死性畸形。本文产前超声诊断1例美人鱼综合征合并多发畸形,通过其产前超声及全外显子基因测序分析美人鱼综合征特征,并复习文献简述如下,以提高对该病的产前诊断准确率。

1 病例资料

孕妇,22岁,G1P0,孕19周,因“外院超声提示胎儿畸形,羊水过少,颈项透明层厚度显示不清”入甘肃省妇幼保健院产前诊断中心会诊。既往月经规律,孕早期无服药史、放射性接触史,否认肾病、糖尿病等慢性病史,无家族性遗传病史。孕早期未行唐筛检查,此次入院行常规产科超声检查提示羊水极少,羊水指数8 mm,羊水最大深度6 mm,因肢体遮挡,腹腔脏器显示不清。告知患者风险并知情同意后,行羊水灌注于次日行针对性超声检查提示:双侧肾区未探及肾脏回声,动态扫查腹主动脉未探及肾血流分支(图1,见彩插1),双下肢融合不分开(如图2),胎动时双下肢同步运动,处于一种恒定的、固定不变的并列姿势,融合大腿软组织内可见两根股骨回声,融合小腿软组织内4根骨骼回声,双足存在,呈侧融合状。超声诊断:宫内单胎妊娠,胎儿存活,孕19+1周;胎儿下肢声像图所示,考虑为美人鱼综合征;胎儿腹腔声像图所示,多考虑双肾缺如,不排外盆腔异位可能。后孕妇及家属要求终止妊娠,大体标本外观检查显示:引产胎儿外观呈典型的 Potter面容(鼻子扁平、小下颌、内眦赘皮皱褶突出等)(如下页图3);双下肢似“V”型鱼尾(如下页图4);未见外生殖器、肛门及尿道。同时,为明确病因,经家属知情同意后获取胎儿脐带部分组织样本及父母双方外周血样本,送至甘肃省遗传中心行全外显子基因测序,结果提示:染色体核型、染色体拷贝数变异及一家三系全外显子测序结果均未发现与疾病相关性较高的变异。但发现存在其他可能致病性基因GPRN,其表型为遗传性过度惊吓症I型。

图2 二维连续动态观察双下肢融合不分开,胎动时双下肢同步运动

图3 胎儿外观呈典型的Potter面容(鼻子扁平、小下颌、内眦赘皮皱褶突出等)

图4 双下肢似“V”型鱼尾

2 讨论

美人鱼综合征是一种累及多器官并以下肢融合为特征的综合征,其发生率约六万分之一[1],男女比例约2.7∶1,发生机制尚不明确,多认为与血管盗血、胚芽缺陷两种胚胎发育异常有关[2],而本例胎儿脐血管未见异常,与盗血机制不完全相符。有学者提出美人鱼综合征发病与母亲糖尿病、吸烟、暴露于重金属如铅、镉或某些致畸药物如苯巴比妥、米索前列醇、卡马西平等因素相关[3]。在遗传方面,也有学者发现虽然大多美人鱼综合征染色体或基因是正常的,但也有部分异常报道。有文献提示美人鱼综合征存在16号染色体平衡易位[4]及三倍体嵌合69,XXX/46,XX[5]。Gerard M等[6]对两个家庭长达6年的研究中发现与美人鱼综合征相关的基因有HLXB9、Sonic Hedgehog、Patched、Brachyury、receptor of retinoic acid、Cyp26A1、BMP-7、Twisted gastrulation(tsg)。目前相关基础研究也在开展,主要的研究基因除Cyp、Tsg、BMP-7、Brachyury、RA外,还有 EMT、Srn和 Axin-1 等[7-8]。有研究也提出RA、BMP-7及两者之间的相互影响可能与本病发生有关[5]。也有在美人鱼综合征患儿经高通量测序发现基因FAT4、HSPG2[9]。直至最新研究发现人类第一个可能的致病基因CDX2,以及几个候选基因NKD1、MN1、ZFR、DISP1、FBXO7、TTC30A[10]。且同卵双胎的发生率是异卵双胎或单胎的近100～150倍[11]。但至今,美人鱼综合征的具体病因和相关机制尚未清楚,仍待深入研究。

美人鱼综合征因泌尿、生殖等重要器官缺如,属于致死性多发畸形,故胎儿染色体及基因相关异常备受关注。全外显子测序具有高测序深度、高精确度等优势,可发现传统遗传学检测为阴性的先天异常胎儿与表型相关的致病性或可能致病性基因变异[12]。对本例胎儿行此检查,发现染色体核型及微缺失微重复正常,全外显子基因检测也未发现与该病相关性较高的基因变异,这与目前大多数报道一致,但发现一其他可能致病的GPHN基因变异。该基因位于14号染色体,相关的临床表型遗传性过度惊吓症I型为常染色体遗传病,该杂合变异来自父亲的GPHN基因第11号外显子第1 049位碱基G突变为A,即c.1049G>A致p.R350H错义突变,可能的临床表现有腹股沟疝,肌阵挛,肌张力高,脐疝,呼吸暂停,过度惊跳反射,频繁跌倒,少动,髋关节脱位,误吸,夜间癫痫发作,对美人鱼综合征的临床意义尚未明确。

产前超声是胎儿结构畸形的首选检查方法,可以高分辨率显示胎儿四肢,对四肢畸形具有较高敏感性,可作为筛查此病的首选,并可明确其分型。依据Stocker和Heifetz分类方法,按照下肢骨、双足的存在与否将美人鱼综合征分为七型(I-VII):Ⅰ型,成对的股骨、胫腓骨及双足均存在;Ⅱ、Ⅲ型较Ⅰ型不同之处在于Ⅱ型单根腓骨,Ⅲ型无腓骨,为双足并腿畸形;Ⅳ、Ⅴ型双侧部分股骨上段融合、单足,不同之处在于Ⅳ型单根腓骨,Ⅴ型无腓骨,为单足并腿畸形;Ⅵ、Ⅶ型一根股骨、无足,不同之处在于Ⅵ型有一根小腿骨,Ⅶ型无小腿骨,为无足并腿畸形[2,13]。本例患儿有两根股骨,4根小腿骨,双足,属于Ⅰ型。

美人鱼综合征鉴别诊断包括尾退化综合征(caudal regression syndrome,CRS)、VACTERL综合征,因临床表现相似,易发生误诊。国内外许多学者认为美人鱼综合征是CRS最严重表现形式,但也有很多学者持不同意见,认为美人鱼综合征不同于CRS,原因有:① CRS的特征主要包括双脐动脉、非致命性肾脏异常,未融合的下肢、腹部缺损、非致死性的心脏异常、肛门闭锁或正常、神经管和气管食管等的异常表现[14];② CRS病例中22%的母亲患有妊娠期糖尿病,而美人鱼综合征病例中仅2%。两者主要区别点在于美人鱼综合征肾脏缺如,下肢融合,无肛门[15]。据报道美人鱼综合征是VACTERL综合征的一部分,而VACTERL综合征包括脊椎、肛门、心脏、气管食管、肾和四肢的异常,一般至少出现3种及以上异常即可诊断。另大约10%美人鱼综合征患儿存在脑积水、无脑等中枢神经系统异常[16]。

本例胎儿早孕期发现畸形,避免了中晚孕期因羊水过少漏诊风险及大孕周流产对孕妇造成的影响。如若美人鱼综合征患儿出生,多在出生后几小时或数天内死亡,所以产前明确诊断显得尤为重要。该病的最佳检查时间是在早孕期羊水适中时,一旦后期发现羊水极少并怀疑畸形时,可以行羊水灌注后再行超声检查以明确诊断。另羊水极少时,除筛查泌尿系统畸形外,应遵循顺序追踪法观察胎儿肢体,提高产前诊断准确率。且当胎儿存在畸形时,全外显子基因测序可为进一步明确其病因提供理论依据。