血清低氧诱导因子1α和促红细胞生成素水平与老年慢性肾脏病患者发生贫血的关系▲

赵 芳 赵 青 游爱萍

(1 河北省第八人民医院肾内科,河北省石家庄市 050000;2 石家庄普济中西医结合医院中医科,河北省石家庄市 050011)

临床上,慢性肾脏病主要是指病程超过3个月的肾脏疾病,主要病因包括原发性肾小球肾炎、高血压肾病和糖尿病肾病等,主要临床表现为水肿、腰痛、泡沫尿、血尿、夜尿增多等,该疾病预后较差,不能根治,严重影响患者身心健康[1-2]。随着社会人口老龄化加剧,老年慢性肾脏病的患病率呈现逐年上升的趋势[3]。贫血是慢性肾脏病最常见的并发症之一,也是慢性肾脏病患者心血管事件高发和肾功能恶化的重要危险因素[4]。

低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)有多种生物学效应,其不仅可以调控一系列靶基因的表达,还能够有效降低肌酐水平,以及抑制肾组织的纤维化[5]。当机体处于低氧状态时,HIF-1α可通过参与血管生成、红细胞生成及无氧代谢等过程发挥主要作用。促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)主要在肾脏合成,主要作用是刺激红细胞生成[6]。而HIF-1α是调控EPO改善铁代谢及铁合成最关键的因子。慢性肾脏病患者因肾脏受到损伤,EPO合成减少,容易发生贫血。为此,本研究检测老年慢性肾脏病患者的血清HIF-1α和EPO水平,分析两者与此类患者发生贫血的关系,以期为临床诊治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年3月至2020年12月河北省第八人民医院肾内科收治的200例老年慢性肾脏病患者为研究对象。患者均符合肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcome Quality Initiative,K/DOQI)[7]指南中关于慢性肾脏病3～4期的诊断标准,即符合以下两项即可确诊:(1)肾脏损伤时间≥3个月,肾脏损伤表现包括血、尿成分异常或影像学检查异常或病理学检查异常;(2)15 mL/(min·1.73 m2)<估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2),且持续≥3个月,有或无肾损伤证据。纳入标准:(1)年龄>60岁;(2)经病理活检证实肾脏发生实质病变;(3)临床资料及随访资料完整。排除标准:(1)心、肝、脾等存在严重器质性病变的患者;(2)合并严重心脑血管疾病患者;(3)合并恶性肿瘤、感染性疾病或血液系统疾病患者;(4)大量使用免疫抑制剂或近1个月有使用EPO、铁剂患者,以及输血患者。根据有无贫血将患者分为贫血组(120例)和无贫血组(80例)。贫血组中男性68例、女性52例,年龄60～78(68.23±6.98)岁,体质指数20.1～26.7(23.36±2.12)kg/m2;无贫血组中男性41例、女性39例,年龄62～79(67.41±6.82)岁,体质指数20.3～26.4(23.08±2.23)kg/m2。两组患者年龄、性别、体质指数差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。患者或其直系亲属对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究经河北省第八人民医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1 血清HIF-1α、EPO水平的检测:采集患者入院后第2天清晨空腹肘静脉血6 mL,以3 500 r/min离心10 min后收集上层血清,置于-20 ℃冰箱待测。采用ELISA检测患者血清HIF-1α与EPO的水平,检测仪器为DG5033A型酶标仪(山东桑泽仪器仪表有限公司),试剂盒由武汉益普生物科技有限公司提供(批号:2020-0536、2019-0825),完全按照说明书操作步骤进行检测。

1.2.2 一般临床指标的收集:收集患者肾脏病类型。取1.2.1部分的血清,采用化学发光免疫分析法检测血清叶酸、维生素B12、铁蛋白水平,叶酸检测试剂盒购自江西英大生物技术有限公司(批号:2019-0114),维生素B12检测试剂盒购自深圳天深医疗器械有限公司(批号:2019-0822),铁蛋白检测试剂盒购自杭州昊鑫生物科技股份有限公司(批号:2019-0617)。采用全自动生化分析仪(山东博科生物产业有限公司,型号:BK-1200)检测总胆固醇、三酰甘油、白蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸水平,根据公式计算eGFR,eGFR=175×[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154×年龄-0.203(×0.742女性)。另采集患者入院后第2天清晨空腹肘静脉血2 mL,采用全自动血液细胞分析仪(上海寰熙医疗器械有限公司,型号:SC-5280)检测血红蛋白水平。

1.3 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验;计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验;使用Pearson相关系数分析连续变量的相关性;采用多因素Logistic回归模型分析老年慢性肾脏病患者发生贫血的影响因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般临床指标及血清HIF-1α、EPO水平的比较 两组患者的肾脏病类型及血清叶酸、维生素B12、总胆固醇、三酰甘油、白蛋白水平差异无统计学意义(均P>0.05);贫血组患者血清肌酐、尿素氮、尿酸、HIF-1α水平高于无贫血组,血清铁蛋白水平、eGFR、血清EPO水平和血红蛋白水平低于无贫血组(均P<0.05),见表1。

表1 两组患者一般临床指标及血清HIF-1α、EPO水平的比较

2.2 贫血组患者血清HIF-1α、EPO水平与血红蛋白、血清铁蛋白水平的相关性 贫血组患者血清HIF-1α水平与血清铁蛋白水平、血红蛋白水平均呈负相关(均P<0.05);血清EPO水平与血清铁蛋白水平、血红蛋白水平均呈正相关(均P<0.05),见表2。

表2 合并贫血的老年慢性肾脏病患者血清HIF-1α、EPO水平与血红蛋白、血清铁蛋白水平的相关性

2.3 老年慢性肾脏病患者发生贫血的影响因素 将老年慢性肾脏病患者是否发生贫血作为因变量(1=是,0=否),将eGFR及血清肌酐、尿素氮、尿酸、铁蛋白、HIF-1α、EPO水平作为自变量(均为实测值)纳入多因素Logistic回归分析,结果显示血清HIF-1α水平是老年慢性肾脏病患者发生贫血的独立危险因素(P<0.05),血清EPO水平是老年慢性肾脏病患者发生贫血的保护因素(P<0.05),见表3。

表3 老年慢性肾脏病患者发生贫血的影响因素多因素Logistic回归分析

3 讨 论

慢性肾脏病是全球广泛关注的公众健康问题,其在我国的患病率也呈现逐年上升的趋势,其中老年是慢性肾脏病的高发人群,老年患者由于造血功能减退、营养吸收不良等原因,其发生贫血的概率更高[8]。本研究结果显示,贫血组的老年慢性肾脏病患者血清肌酐、尿素氮、尿酸水平高于无贫血组,eGFR低于无贫血组(均P<0.05)。这提示肾损伤严重的老年慢性肾脏病患者更容易发生贫血。

正常机体中HIF-1α的降解需经脯氨酰羟化酶羟基化、连接酶复合物泛素化,而后被蛋白酶降解。当机体处于低氧状态,脯氨酰羟化酶活性降低,HIF-1α未被羟基化即发生降解,从而增加EPO的合成,进而促进了机体对铁的摄取和利用[9]。本研究结果显示,贫血组患者血清HIF-1α水平高于无贫血组,且血清HIF-1α水平与血清铁蛋白水平、血红蛋白水平均呈负相关,为老年慢性肾脏病患者发生贫血的独立危险因素(均P<0.05),这说明HIF-1α参与了老年慢性肾脏病患者贫血的发生,且与贫血程度相关。

EPO属于糖蛋白类激素,是促进红细胞生成和成熟的重要调节因子,具有促进造血的作用,其对多种器官或组织尤其是肾脏组织具有保护作用。近年来研究发现,EPO在机体缺血再灌注损伤时,对肝、肺、脑、肾等多种器官具有保护作用[10-11]。李阳等[12]的研究表明,EPO对脂肪肝模型大鼠肝脏缺血再灌注损伤具有保护及抗细胞凋亡的作用;冯锦锦等[13]研究发现EPO可以有效促进肾功能的恢复,增加机体对水的重吸收,并可使尿液渗透压升高。本研究结果显示,合并贫血的老年慢性肾脏病患者血清EPO水平降低,且与血清铁蛋白水平、血红蛋白水平均呈正相关,还是老年慢性肾脏病患者发生贫血的保护因素(均P<0.05),提示EPO在预防老年慢性肾脏病患者发生贫血中发挥重要作用。

综上所述,合并贫血的老年慢性肾脏病患者血清HIF-1α水平升高,血清EPO水平降低,两者可能共同参与老年慢性肾脏病患者贫血的发生。本研究结果或可为老年慢性肾脏病贫血的诊治提供思路。