基于可视化分析方法透视GLP-1受体激动剂研究热点及发展趋势

李 越 李 妍

山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）临床药学，山东 济南 250014

胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RAs）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）治疗领域的新型降糖药，可作为单药或多种口服降糖药物及基础胰岛素治疗控制血糖效果不佳时的联合治疗药物［1］。不仅可以抑制食欲［2］，还可抑制胰高血糖素的分泌、促进胰岛素分泌，抑制胰岛β细胞的凋亡，促进胰岛β细胞的增殖［3］。GLP-1RAs有良好的安全性与耐受性，发生低血糖风险低，且有心血管保护作用，目前已被推荐为合并动脉粥样硬化性心血管疾病（或合并高危风险）的T2DM患者的一线治疗方案。

CiteSpace知识图谱整合了视觉思维、数学思维和哲学思维［4］，可用来对一个学科领域进行系统的文献整理。通过对关键词和主题词共现分析，寻找GLP-1RAs的研究热点；通过共被引、突发性检测等分析，对GLP-1RAs研究前沿进行监测；将时序维度与关键词聚类进行结合，可以了解GLP-1RAs相关研究的演进路径；对作者和机构进行共现分析，可以了解GLP-1RAs领域的科研合作网络。本研究拟通过使用科学知识图谱可视化分析的文献计量软件CiteSpace软件，对GLP-1RAs领域的研究进行全面分析，未来的研究提供参考方向。

1 资料与方法

1.1 数据来源

在Web of Science核心数据库以TS =（GLP-1 Receptor agonist OR GLP-1RAs OR Liraglutide OR Exenatide OR Lixisenatide OR Albiglutide OR Semaglutide OR Dulaglutide）为检索式进行检索，检索时间为2011年至2021年，共检索到10 739篇文献。

1.2 文献筛选

纳入标准：符合GLP-1RAs研究的相关学术期刊论文及综述，如GLP-1RAs的临床应用、机制研究、临床试验研究等文献；最后纳入分析的文献为7 430篇。排除标准：报纸、会议通告、原始研究的文章，会议记录、案例报告和重复文献等。

1.3 数据描述与处理

将Web of Science核心数据库中的文献以纯文本格式导出，导出的信息包括论文题目、作者、发文机构、关键词、摘要、参考文献。设置时间段为2011年至2021年，时间切片为1；设置术语来源及类型：主题词来源和关键路径为系统默认值，节点类型分别选取作者、机构、被引文献及关键词；设置阈值（top N）：根据各图谱的特点分别设置，作者节点为20%、机构节点为30%、关键词节点为50%、参考文献节点为50%；设置精简和合并网络参数：采用关键路径法（path finder）。参数设置完毕后，运行CiteSpace 5.8.R.3（64 bit）软件生成图谱。

1.4 可视化分析内容

对纳入的参考文献进行共被引分析；对关键词进行共现、聚类、突现分析。关键词共现分析生成检索文章所含关键词的可视化图谱，这些关键词以圆圈节点的形式呈现，节点大小代表关键词出现的频次。在合作关系共现图谱中，节点圆圈的大小表示作者的合著网络和机构合著网络中的出版物数量，节点之间的连线表示存在共同作者关系或合作关系。节点色由冷到暖表示时间由远及近。基于生成的图进行聚类分析，通过引用摘要中的标题、关键词和主题标题对每个聚类进行标记。

2 结 果

2.1 发文量

2.1.1 年发文量 经过主题词检索以及筛选后，在Web of Science核心数据库共检索到7 430篇文献，其中有5 790篇研究型论文，1 640篇综述。2011年至2021年，与GLP-1RAs相关的文献发表数量见图1。从折线图可以看出，发文量总体呈增长态势，由2011年的295篇持续增长到2021年的1 124篇。

从1992年开始，随着GLP-1RAs的研发开始出现相关文章，2018年出现了一个小高潮，年发文量首次突破800篇。与此同时，2018年出现了GLP-1RAs相关研究领域近10年热度最高的1篇文章，即Melanie等［5］发表在Disbetes上的一篇综述，该文章综述了糖尿病患者的护理方法及降糖药物的使用，并建议患有心血管疾病的糖尿病患者使用GLP-1RAs。2021年是发文量最多的一年，热度最高的文章是Palmer等［6］发表的一篇用于评价钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT-2i）和 GLP-1RAs在不同心血管和肾脏疾病风险的T2DM患者中治疗作用的荟萃分析。发文量最多的作者是Holst JJ，在此期间他共参与发表了112篇与GLP-1RAs相关的文章，共被引用4 553次，在该领域有着较大的影响力，他的研究方向是从病理生理学角度解读GLP-1的分泌机制。详见图1。

2.1.2 期刊发文量 按主题词检索得到的文献期刊信息，发文量前10的期刊、影响因子及其H指数（用来量化科研能力的指数，数值越大代表科研贡献力越大）见表1。发文量最多的期刊是Obesity and Metabolism，该期刊在2011年至2021年共发表533篇相关文献，被引用13 038次，影响因子6.577，H-index 63；第2位是Diabetes Therapy，发表文献208篇，被引用1 606次；第3名是Diabetes杂志，共发表184篇，被引用次数为12 580，影响因子是19.11。值得关注的是Cardiovascular Diabetology杂志有相关文献89篇，说明GLP-1RAs在患有心血管疾病的糖尿病患者治疗方面也备受关注。

表1 2011年至2021年GLP-1RAs相关研究发文量前10的期刊

2.2 关键词分析

2.2.1 关键词共现分析 关键词是对文章的关键内容的凝练，通过对检索到的文献进行关键词共现分析，可以囊括所有与GLP-1RAs相关文献的关键词，通过分析可以了解该领域的研究热点。排除常见的关键词glucagon like peptide 1（1 297次）、type 2 diabetes（553次）、glp-1 receptor agonist（363次），高频出现的关键词有 liraglutide、glycemic control、double blind等。中心性通常反映了关键词在共现网络中的重要性，中心性＞ 0.01表示该节点有一定影响力。中心性高的关键词有dysfunction、dipeptidyl peptidase 4、β cell function等。关键词共现分析图谱见图2。

2.2.2 关键词聚类分析 对检索到关于GLP-1RAs的文献进行聚类分析，聚类标签分别为#0 glucagonlike peptide-1、#1 glp-1 receptor agonist、#2 type 2 diabetes、#3 heart failure、#4 glucose control这5个聚类类团，见图3。类团0中高频出现的关键词有expression、glucagon-like peptide-1、activation、glucose、oxidative stress、insulin secretion等，反映出胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）的机制研究是该领域的研究热点。研究指出，GLP-1的代谢物可以减少血管组织的氧化应激［7］，抑制肝细胞的糖异生和氧化应激。类团1中的高频关键词有dipeptidyl peptidase 4 inhibitor、glp-1 receptor agonist、acute pancreatitis、twice daily exenatide、double blind等，反映出GLP-1RAs该类药物的作用特点、可能出现的不良反应以及临床用药方法。类团2的高频关键词有liraglutide、hyperglycemia、efficacy、safety、type 2 diabete、metformin、exenatide等，该类团显示出对GLP-1RAs安全性和有效性评价的关注，例如利拉鲁肽联合二甲双胍等药物应用于T2DM高血糖患者安全性与有效性评价为研究热点。类团3中的高频关键 词 有 type 2 diabetes mellitus、cardiovascular outcome、 diabetes mellitus、 risk、 cardiovascular disease、heart failure等，显示出GLP-1RAs在预防治疗糖尿病并发症和降糖作用机制研究的热度。该类团显示出GLP-1RAs与心血管系统的相关性。检索到的高被引文章多为评估GLP-1RAs降低心血管风险的临床研究，表明GLP-1对心血管功能的潜在影响是一个越来越受关注的领域。类团4的高频关键词有 glycemic control、body weight、weight loss、beta cell function等。这一类团提示GLP-1RAs控制血糖、调节脂质代谢的作用值得深入研究。聚类0、聚类1可以总结为在GLP-1RAs作用机制的基础研究；聚类2可归为GLP-1RAs在T2DM合理用药研究包括药物的安全性和有效性；聚类3、聚类4可总结为GLP-1RAs在心血管保护方面、调节血糖、降低体质量等方面的应用研究。

图3 GLP-1RAs相关文献关键词聚类分析图谱

2.2.3 关键词突现分析 关键词突现检测的分析结果见图4。图谱提示，2011年关于GLP-1RAs的研究主要是以鼠为动物模型的基础实验和其改善血糖控制的机制研究；2013年至2014年，爆发的关键词与GLP-1RAs的临床用药有关，涉及与基础胰岛素的联合用药；2015年GLP-1RAs在降低体质量方面的研究成为热点；2016年安慰剂对照的试验方法普遍应用于GLP-1RAs的临床研究；2018年至2021年，研究热点转向了GLP-1RAs对心血管保护作用的机制研究和临床试验。爆发强度第1的关键词是cardiovascular，爆发期始于2018年一直延续到2021年。指南指出，对已确定的动脉粥样硬化性心血管疾病和慢性肾脏疾病，建议开始使用GLP-1受体激动剂［8］。值得注意的是，Mechanism这一关键词强度从2019年持续到2021年。Drucker等［8］首先报道了GLP-1的胰岛素样活性，GLP-1受体的激活与糖尿病患者胰岛β细胞恢复对葡萄糖敏感性的机制可能涉及膜离子通道、依赖环磷酸腺苷的信号转导和细胞内葡萄糖代谢之间的干扰［9］，但是具体机制尚不明确，关于GLP-1RAs控制血糖的作用机制相关基础研究仍在探索，也说明了目前的研究较重视对GLP-1RAs作用机制的解读。

图4 GLP-1RAs相关文献关键词突发性检测图谱

2.2.4 关键词共现时间线图谱 GLP-1RAs研究领域关键词时间线图谱见图5。可见聚类0、聚类2和聚类4中的节点较大，说明此类文献的发表数量较多，GLP-1RAs研究集中在这些聚类领域。将关键词在时间维度上按时间排布，可以反映出该领域的研究热点演进情况。例如：聚类0呈现出从2011年到2021年glucagon-like peptide-1（GLP-1）研究热点演进过程是由GLP-1相关的受体、激动剂、氧化应激、机制以及到与炎症产生的联系。值得注意的是，在2018年末阿尔兹海默病这一节点首次作为研究热点出现在GLP-1RAs的研究进程中。同年，Yun等［11］研究发现，强效脑渗透性GLP-1RAs NLY01可直接阻止小胶质细胞介导的星形胶质细胞向A1神经毒性表型的转化，进而起到神经保护作用。Aviles-Olmos等［12］开展纳入45例中度帕金森病患者的随机单盲临床试验与Athauda等［13］开展纳入62例患者的随机双盲对照试验，结果均显示，艾塞那肽较安慰剂组能够明显改善患者的帕金森病评定量表的评分。利拉鲁肽在额颞叶痴呆动物模型中显示出减少纤维纠缠和降低tau蛋白过度磷酸化的神经保护作用［14］。GLP-1RAs在多项研究中均表现出良好的治疗神经退行性疾病的潜能，值得进行进一步的研究。经分析该图谱可以得出该研究是围绕着GLP-1RAs的药理作用展开的机制研究、临床研究、临床合理用药、用药安全，以及在调节脂代谢、心血管保护、神经保护的研究，代表了2011年至2021年该领域的发展情况。

图5 GLP-1RAs相关文献关键词时间线图谱

2.3 合作网络分析

2.3.1 作者合作网络分析 对作者发文情况进行分析，发现发文量前3名作者分别是Holst JJ（112篇），共被引用4 553次，H-index为38；Knop FK（78篇），共被引用2 287次，H-index为23；Buse JB（76篇），共被引用11 249次，H-index为35。图6是作者合作网络共现分析结果，N节点数为219，E合作连线为325，说明共有219位作者形成了325条合作连线。可以看出 Holst JJ、Nauck MA、Buse JB、Knop FK研究团队在2011年建立了联系，并在2015年形成稳定的合作关系。其中影响力最大的一篇文章是Holst［15］在2011年参与发表的荟萃分析，在病理生理学层面上对于GLP-1分泌的上调与下降作出了解释。其次，以JI LN、Wootten D、Hansen TW为代表的研究团队，形成了稳定的合作团队。

2.3.2 机构合作网络分析 机构合作网络可视化图谱，见图7，分析共得到150个节点及321条连线，代表着150个研究机构存在321个合作关系，节点的大小代表相应机构的影响力，连线的颜色代表首次合作的时间，如连线颜色为蓝色等冷色系代表建立合作关系的时间较早，连线颜色为红色则代表近几年才建立合作关系。图7中只展示了部分影响力较大的机构之间的合作关系。其中，节点半径最大的是Univ Copenhagen（哥本哈根大学），在2011年至2021年间共发表226篇相关文献，对GLP-1RAs研究的贡献最大；发文量第2位的是丹麦著名的制药公司Novo Nordisk AS（诺和诺德公司），发表文献153篇；发文量第3位的是Univ Toronto（加拿大多伦多大学），发表了124篇文章，根据连线关系可以看出多伦多大学与上海交通大学、Ruhr Univ Bochum（波鸿鲁尔大学）、复旦大学以及四川大学都有紧密的合作关系。

图7 GLP-1RAs相关文献发表机构合作网络共现分析图谱

2.4 共被引分析

共被引分析已被证明是发现某些研究领域隐含知识结构的有效工具，并在一些研究课题中得到了广泛的应用。在共引分析中，有代表性的被引论文通常代表着学术基础，而高度引用的论文则预示研究前沿［16］。在共引分析的基础上，生成了一个有156个节点和299条连线的共引网络（图8）。在LLR算法的基础上，根据被引文章的标题，得到48个共引簇，并以“#+编号+标签”的格式自动标注，图8中只显示了影响力最强的前10个簇团。模块性（Q）和平均轮廓（S）是衡量共引节点簇结果质量的重要参数，揭示了共引网络中簇的“总体结构特性”，范围从0到1。Larger Q值表示较好的节点簇，Q ＞ 0.3表示网络的社区结构是显著的。值越大表示群集中节点的同质化程度越高，而 Q ＞ 0.7 通常表示群集具有较高的可信度［17］。在本研究中，Q值为0.6078，S值为0.8517，表明结果可靠性高。经过筛选后可视化图谱中显示如下共引簇：#0 type 2 diabetes mellitus、#1 heart failure、#2 type 2 diabetes、#3 cardiovascular outcome trials、#4 obesity、#5 human glp 1 analog、#6 glucagon-like peptide-1、#7 efficacy、#8drug induced pancreatiti、#9 activation。

图8 GLP-1RAs相关文献共被引分析可视化图谱

高被引频次的文章大多为高质量的临床试验。被引用频次最高的文章共被引835次，位于第0集群，是Marso等［18］在利拉鲁肽与T2DM的心血管预后双盲试验中，将有心血管疾病高危风险的T2DM患者随机接受利拉鲁肽或安慰剂治疗，主要终点是首次死于心血管原因、非致命性心肌梗死或非致命性中风，结果证实服用利拉鲁肽的T2DM患者的终点结局低于服用安慰剂的患者。

共被引文章可以归为4类：（1）评估以利拉鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂和以恩格列净为代表的二肽基肽酶抑制剂在心血管方面的疗效与安全性的临床试验；（2）评估GLP-1受体激动剂与二肽基肽酶抑制剂或磺脲类药物联合使用治疗T2DM的疗效与安全性；（3）GLP-1受体激动剂在降低T2DM患者体质量方面的临床试验；（4）GLP-1在药理学和生理学的机制研究。

3 讨论

本研究基于对7 430篇文献的分析，获得了GLP-1RAs研究的重要特征，为世界范围内的GLP-1RAs研究提供了系统的概述。从近10年作者及期刊的发文量可以发现该领域的研究正在蓬勃发展，可以预见发文量将呈直线上升趋势。通过突发性检测，监测到目前的研究热点是GLP-1受体激动剂在心血管方向的应用及机制研究。通过时间线图谱的可视化分析，可以观察到该领域的演进过程，值得注意的是，2018年末出现了阿尔兹海默病相关研究的热点，随着新型强血脑渗透性药物GLP-1/GLP受体激动剂的出现，该药物表现出保护多巴胺能神经元、促进多巴胺合成、增强胰岛素敏感性、减少慢性炎症和氧化应激的作用［1］。目前的研究主要表现在神经退行性动物模型的研究，缺乏大规模多中心的临床试验。从研究热点来看，GLP-1RAs科研主要集中于利拉鲁肽和艾塞那肽长效制剂在心血管保护作用方面的临床试验，以及GLP-1RAs的合理使用与安全性、有效性的研究。

已有大规模关于GLP-1RAs降低体质量的临床研究，其在调节血脂代谢中发挥着重要作用。临床试验反映出GLP-1RAs在心血管方面的保护作用较安慰剂显著，但这一结果需要漫长的试验周期来验证，短期的试验并不能表现出显著性的优势。从生理学及药理学的层面阐释GLP-1RAs的心血管保护机制尤为重要，也将是未来的研究重点。优化T2DM患者的给药方法，形成以患者为中心的护理模式，做到精准治疗，是开展联合给药临床试验研究的重点。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突