载脂蛋白C3在代谢性心血管疾病中的研究进展

李俊 李春霞 陈瑞瑞 张夏林 杨志明

【摘要】载脂蛋白（Apo）C3参与血脂代谢致动脉粥样硬化的作用是肯定的。近年来，研究还发现ApoC3通过参与炎症反应、内皮细胞功能障碍、凝血反应、胰岛素抵抗等过程进一步促进动脉粥样硬化的形成。随着对APOC3基因及信号通路的深入研究，反义寡核苷酸和小干扰RNA的出现开启了降脂治疗的新篇章。现就ApoC3在代谢性心血管疾病中的作用机制、基因多态性及新治疗策略做以下综述。

【关键词】载脂蛋白C3；动脉粥样硬化；基因多態性；反义寡核苷酸

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Apolipoprotein C3 in Metabolic Cardiovascular Diseases

Li Jun1，Li Chunxia2，Chen Ruirui2，Zhang Xialin2，Yang Zhiming3

（1.Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，Shanxi，China；2.Shanxi Bethune Hospital，Taiyuan 030000，Shanxi，China；Department of Cardiology，The Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，Shanxi，China）

【Abstract】It is an indisputable fact that apolipoprotein（Apo） C3 is involved in atherosclerosis caused by blood lipid metabolism. In recent years，studies have also found that ApoC3 further promotes the formation of atherosclerosis by participating in inflammatory reaction，endothelial cell dysfunction，coagulation reaction，insulin resistance and so on. With the gradual understanding of the gene sequence and signal pathway of APOC3，the emergence of antisense oligonucleotides and small interfering RNA opened a new chapter in lipid-lowering therapy. This article reviews the mechanism，gene polymorphism and new therapeutic strategies of ApoC3 in metabolic cardiovascular diseases.

【Key words】Apolipoprotein C3；Atherosclerosis；Gene polymorphism；Antisense oligonucleotides[基金项目：山西省基础研究计划（202103021223409）

通信作者：杨志明，E-mail：Zhimingyang800@sina.com]

载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）C3是位于人体11号染色体长臂q23区（11q23.3），由APOC3基因编码的一种相对分子质量8.8×103的载脂蛋白，主要在肝脏和肠道中合成后释放到血液循环中，在C族Apo中浓度最高[1]。ApoC3因与血浆中甘油三酯（triglyceride，TG）浓度呈强正相关性而受到广泛研究，其主要是通过抑制脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）和肝脂肪酶（hepatic lipase，HL）等富含甘油三酯脂蛋白（triglyceriderich lipoproteins ，TRL）的水解关键酶，从而抑制肝脏对TRL的水解以及减少肝脏对TRL代谢残余物的摄取，使血浆TG水平升高[2]。近年来发现ApoC3是一种多功能蛋白，不仅在调节脂代谢过程中十分重要，也在炎症反应、内皮细胞功能障碍、糖代谢、动脉粥样硬化等代谢性心血管疾病中起关键作用。因此，如何使ApoC3降低是代谢性心血管疾病治疗中的潜在目标。

1  ApoC3与脂代谢异常

TG在吸收、储存、再包装、使用等过程中受到高度的调控。ApoC3作为TG合成代谢过程中的关键调控蛋白，在血脂正常的人群中大部分ApoC3与高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）结合，而在高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HGT）人群中则与TRL中的极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、乳糜颗粒（chylomicron，CM）结合，说明ApoC3可以在TRL和HDL之间交换，在机体内处于一种动态平衡状态[3]。Borén等[4]研究表明在肥胖人群的血浆中ApoC3升高是TG水平的主要决定因素，然而Tang等[5]研究发现ApoC3的缺乏可使肝脏中TRL的分解代谢增强。目前研究表明ApoC3主要通过以下途径影响TRL的代谢：（1）ApoC3通过其C末端的芳香族残基竞争LPL与TRL的结合，从而抑制LPL的活性，减少TRL降解[6]；（2）ApoC3通过干扰ApoE与肝脏中内吞TRL残余物的低密度脂蛋白受体等主要受体结合，从而导致TRL残余物的延迟分解代谢[7]；（3）ApoC3促进肝脏中VLDL的组装和分泌，其主要是通过增加富含TG的VLDL1的产生[8]，ApoC3的抑制作用增加TRL及其残余物在血浆的浓度及停留时间（见图1）。此外，ApoC3还可能与HDL功能障碍有关，Luo等[9]研究发现血浆中ApoC3-HDL与ApoC3之比与胆固醇流出能力呈负相关，ApoC3的存在会损害HDL介导的胆固醇流出能力；Morton等[10]研究表明HDL上的ApoC3强烈减弱HDL介导的胆固醇逆向转运。因此，ApoC3的增加导致HDL的功能障碍，从而促进动脉粥样硬化的发生。

目前大多数研究都集中于对肝源性APOC3的转录调控及对TRL代谢的影响，而肠道中APOC3的转录调控及对血脂的影响研究甚少。肝脏中ApoC3表达通过多种途径进行调节，葡萄糖通过激活转录因子肝细胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4 alpha，HNF-4α）和碳水化合物反应原件结合蛋白（carbohydrate-responsive element-binding protein，ChREBP）上調APOC3 mRNA的转录；相反，胰岛素通过磷酸化肝脏叉头框蛋白（Fork head Box O1，Fox1）从而抑制APOC3 mRNA的转录[11]。然而，动物实验研究[12]表明肠道中ApoC3的表达不受葡萄糖、胰岛素或脂肪酸浓度改变的影响。研究[13-14]发现基底外侧脂质底物转运通路在维持膳食脂质吸收和乳糜微粒分泌方面发挥着重要作用，ApoC3的过量表达会抑制基底外侧脂质底物转运通路和CM的分泌，导致分泌更小、密度更低的CM，肠道在膳食脂质吸收过程中分泌更小的脂蛋白，则更易穿透动脉壁致动脉粥样硬化的发生。

注：ASO，反义寡核苷酸；LDLR，低密度脂蛋白受体。

图1  ApoC3影响TRL的代谢机制及反义寡核苷酸靶向降低ApoC3的作用机制

2  ApoC3与动脉粥样硬化性心血管疾病

脂质代谢紊乱、血管内皮损伤和血栓形成，是动脉粥样硬化性心血管疾病发生发展的主要原因。ApoC3与心血管疾病存在因果关系，Framingham心脏研究表明血浆ApoC3水平每升高0.01 g/L，心血管疾病风险增加4%，并独立于传统的心血管疾病危险因素[1]。有研究[15]表明APOC3基因罕见突变携带者与非携带者相比较，其血浆中TG水平降低39%、、ApoC3水平降低46%、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平升高22%，同时他们患冠心病的风险降低40%。ApoC3通过抑制LPL的脂解作用以及阻止肝脏对TRL残余物的清除，导致血浆中TRL和TRL残留物的水平上升。TRL及其残余物可穿透动脉壁到达内皮下间隙，导致内皮细胞脂质沉积，而较小的TRL残留物不仅通过动脉壁运输，还促进与结缔组织基质的结合，二者在动脉中的潴留与动脉斑块的形成和进展相关[16]。此外，TRL残留物与低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）相比，其胆固醇含量约高出40倍且更易诱导巨噬泡沫细胞的形成[17]。

ApoC3参与单核细胞与内皮细胞的黏附和平滑肌细胞（smooth muscle cells，SMC）的增殖进一步促进动脉粥样硬化的形成。ApoC3诱导的内皮细胞激活和单核细胞黏附是导致动脉粥样硬化的主要机制之一。核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是200多个炎症反应的关键调节因子，可驱动各种致动脉粥样化分子的表达[18]。Kawakami等[19]研究首次证明ApoC3通过激活NF-κB，从而增加血管内皮细胞中血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（intercelluar adhesion molecule-1，ICAM-1）的表达，进而激活内皮细胞和促进单核细胞黏附；NF-κB还促进单核细胞中β1整合素的表达，从而进一步促进单核细胞与内皮细胞的黏附，加快动脉粥样硬化的进程[20]。相反，Zheng等[21]研究表明NF-κB是ApoC3诱导的内皮细胞激活的中央调节因子，临床上一定浓度的他汀类药物可抑制ApoC3诱导的VCAM-1表达和单核细胞黏附，NF-κB信号通路的抑制可能是他汀类药物减少ApoC3诱导的内皮细胞激活的主要机制。脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是心血管疾病的新生炎症生物标志物和潜在治疗靶点，ApoC3还可通过NF-κB信号通路上调Lp-PLA2的mRNA和蛋白表达，并促进单核细胞释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎症因子进一步促进动脉粥样硬化的发生[22]。ApoC3还参与内质网氧化应激反应和SMC增殖促进动脉粥样硬化的发生，Yingchun等[23]在APOC3转基因小鼠模型中发现含有ApoC3的TRL，会以剂量依赖的方式诱导氧化应激以及内皮细胞和巨噬细胞中内质网应激相关蛋白的表达，且含有ApoC3的TRL比不含有ApoC3的TRL在上述细胞中能诱导出更高的炎症水平。蛋白激酶B磷酸化的改变是SMC增殖的主要途径之一，氧化应激是SMC增殖的重要促进因素，富含ApoC3的TRL可通过蛋白激酶B磷酸化和增加活性氧的产生促进SMC增殖导致动脉粥样硬化[24]。

ApoC3通过调节外源性和内源性凝血途径促进血管内血栓形成，进一步导致动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。凝血因子VII（factor VII ，FVII）-抗凝血酶复合物是反映外源性凝血途径中活化的凝血因子VII（activated factor VII，FVIIa）-组织因子促血栓形成的潜在生物标志物，Martinelli等[25]研究发现在未服用抗凝药物的心血管疾病患者中ApoC3和FVII-抗凝血酶复合物水平之间存在很强的相关性，在ApoC3血浆浓度较高的患者中血管内FVIIa-组织因子复合体的数量增加且与其他危险因素无关。凝血因子II，（factor II ，FII））G20210A基因突变是目前公认的静脉血栓形成的遗传性危险因素，Olivieri等[26]研究表明ApoC3浓度增加与内源性凝血酶活性呈正相关；此外，一定浓度的ApoC3使FII活性增加的程度与G20210A基因变异的携带者相当。Olivieri等[27]研究还发现，即使在使用华法林抗凝的高危心血管患者中，高浓度的ApoC3依然会增加患者发生缺血性脑卒中的风险。因此，ApoC3浓度升高是动静脉血栓形成的危险因素，但其中的复杂调节机制还需进一步研究。

3  ApoC3与糖尿病相关心血管疾病

糖尿病不仅只是糖代谢异常，而且是一种血糖血脂紊乱性疾病，ApoC3参与糖尿病致动冠状动脉粥样硬化的形成。循环中ApoC3的表达受葡萄糖、胰岛素的调节，在糖尿病患者中血糖升高、胰岛素抵抗和胰岛素缺乏都会上调APOC3的基因表达，导致血浆中ApoC3浓度增多，而ApoC3的过表达则会使胰岛素信号转导减弱和胰岛β细胞凋亡，加剧胰岛素抵抗和高血糖的发生[28]。糖尿病患者的胰岛素抵抗、高血糖和氧化应激等复杂的病理生理过程导致冠状动脉血管内膜的钙化，Yahagi等[29]和Buckner等[30]研究表明，糖尿病患者血浆中ApoC3与胰岛素敏感性呈负相关，与冠状动脉钙化呈正相关。糖尿病患者相比于非糖尿病患者，其冠状动脉斑块负荷增加且具有更大的坏死核心区域，尽管糖尿病患者应用他汀类药物后血浆中LDL-C水平显著降低，但仍有很高的残余心血管疾病风险，其主要表现为残余脂蛋白胆固醇（residual lipoprotein cholesterol，RLP-C）的增加[31]。RLP-C是含ApoB48的CM和含ApoB100的VLDL持续脂解的动态产物且其胆固醇含量高于LDL-C，生理情况下胰岛素刺激新合成的ApoB的降解，但糖尿病患者的胰岛素抵抗使肝脏对含ApoB的摄取减少以及相对胰岛素缺乏使血浆中ApoC3的水平升高，共同来阻止肝脏对TRL及RLP-C的清除，使其在血浆中浓度增加促进动脉粥样硬化的形成[32-33]。然而动物实验研究[34]表明经过ApoC3的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）治疗后的糖尿病小鼠，病变处坏死核心区域显著减小。ApoC3水平升高会加剧糖尿病的程度和阻碍血浆中TRL及RLP-C的清除，导致冠状动脉粥样硬化心血管疾病的发生。因此，如何降低ApoC3可作为糖尿病相关心血管疾病治疗的新靶点。

4  APOC3的基因多态性

APOC3基因中常见的单核苷酸多态性包括启动子胰岛素反转录元件中的T-455C（Rs2854116）和C-482T（Rs2854117），外显子3中的C1100T（Rs4520）和3‘-非编码区的SSTI（Rs5128）等基因多态性位点在代谢性心血管疾病中被广泛研究[35]。SSTI是APOC3基因中发现的第一个多态性位点，其形成是因为APOC3基因的3‘-非编码区中核苷酸3 238处从胞嘧啶（cytosine，C）到鸟嘌呤（guanine，G）的转换，导致限制性核酸内切酶的识别序列丢失，从而产生两个独立的等位基因S1（常见等位基因）和S2（稀有等位基因）[36]。研究[37]表明APOC3等位基因SSTI的多态性与发生冠心病风险显著相关，G等位基因增强了APOC3的转录活性并导致血浆中更高的ApoC3水平，使S2携带者的血浆中总胆固醇、TG和LDL-C水平显著升高。APOC3基因启动子区域中T-455C和C-482T之间的序列与负性胰岛素反应元件有很强的同源性，T-455C和C-482T可抵抗胰岛素介导的APOC3基因转录下調，导致ApoC3过表达、血浆中TG水平升高和胰岛素抵抗的发生；且研究表明T-455C多态性与冠心病的风险显著相关，C等位基因使冠心病风险增加22%[36，38]。将多个单核苷酸多态性的信息聚合到一个遗传风险评分中，这已经成为检验已知基因座遗传变异对心血管疾病结局和相关表型的累积预测能力的有用工具[39]。有研究[15]发现编码APOC3基因编码中存在4个罕见突变，分别是一个无义突变（R19X）、两个剪接位点突变（IVS2+1G→A和IVS3+1G→T）和一个错义突变（A43T），APOC3基因中的罕见突变，使血浆中TG、ApoC3水平和心血管疾病的发病风险降低。Reyes-Soffer等[40]研究表明无义突变（R19X）携带者血浆中ApoC3水平降低50%、TG水平降低35%。因此，APOC3基因中的罕见突变是基因层面治疗高脂血症、心血管疾病的基石。

5  降低ApoC3的治疗新策略

ApoC3是TRL代谢中的主要调节因子，传统的他汀和贝特类降脂药物仅使血浆中ApoC3浓度平均下降约20%，这使得发生心血管疾病风险依然很高[41]。随着遗传学、分析技术的进步以及对信号通路的深入了解，单克隆抗体、ASO和小干扰RNA（small interference RNA，siRNA）的工程改造已成为调节脂质代谢的现实。ApoC3的单克隆抗体通过促进其与脂蛋白的解离和清除来降低血浆中ApoC3，但由于ApoC3在人血浆中含量高导致单克隆抗体难以靶向作用；因此，ASO和siRNA在如何降低ApoC3中被广泛研究[42]。ApoC3 ASO通过Watson-Crick杂交与ApoC3 mRNA互补结合，激活核糖核酸酶H1使ApoC3 mRNA降解，减少ApoC3的产生；ApoC3 siRNA通过形成RNA诱导沉默复合物，与同源反义序列的ApoC3 mRNA分子结合，导致该mRNA的切割和降解，从而减少ApoC3的生成[42]。

Volanesorsen是一种经2'-O-甲基修饰和硫代磷酸酯取代的第二代抗ApoC3 ASO，相比于第一代ASO具有更高的RNA结合亲和力、更高的核酸酶降解抵抗性和更低的免疫刺激活性[42]。一项对Volanesorsen的2期和3期临床试验荟萃分析[43]表明与安慰剂治疗的对照组相比，在接受Volanesorsen治疗的严重HGT患者中，其血浆TG平均降低约74%、VLDL-C平均降低约71%、ApoB48平均降低约69%、并且发生急性胰腺炎的风险明显降低，而HDL-C水平升高约46%。Volanesorsen于2019年已被欧盟批准用于治疗成年家族性乳糜微粒血症综合征[44]。Volanesorsen不仅抑制肝脏中ApoC3的产生，同时也使糖尿病患者的全身胰岛素敏感性提高，降低糖尿病致动脉粥样硬化的发生[45]。在3期临床APPROACH试验研究中发现与安慰剂治疗相比，Volanesorsen治疗与血小板计数减少相关，而AKCEA-APOCⅢ-LRx的出现使ApoC3 ASO的安全性得到提高。AKCEA-APOCⅢ-LRx是一种与N-乙酰半乳糖胺偶联，靶向肝细胞中去唾液酸糖蛋白受体的ASO。研究[46]表明APOCⅢ-LRx在降低血浆ApoC3和TG水平方面具有与Volanesorsen相当的力度，但其更强的靶向性不仅降低给药频率和剂量，也显示出更少的副作用。ApoC2通过激活LPL促进脂质代谢，其与ApoC3具有拮抗作用。然而，研究[47]发现ApoC3 ASO除降低血浆ApoC3外，还将血浆中ApoC2降低大约一半。ApoC2模拟肽的出现则弥补ApoC3 ASO降低血浆中ApoC2这一弊端，动物实验研究[48]表明ApoC2模拟肽通过激活LPL和拮抗ApoC3来降低TG。ARO-ApoC31001是一种抗ApoC3的siRNA，在目前的1期临床试验中也显示出对ApoC3、TG的明显降低作用。然而，目前的临床试验尚缺乏靶向降低ApoC3的心血管疾病终点试验。

6  總结

ApoC3不仅是血脂代谢过程中的关键调控蛋白，同时也参与炎症、内皮细胞功能障碍、凝血级联反应、糖代谢等致动脉粥样硬化形成的过程。近年来，降脂不仅只局限于无机物分子水平，ApoC3的ASO及siRNA已经表现出明显降低血浆TG和残余胆固醇的积极作用。然而，ASO和siRNA在体内的靶向递送技术较为困难，以及其安全性和不同患者的耐受性研究相对空缺。未来，需要进一步明确ApoC3在代谢性心血管疾病中的不同作用机制，阐明药物抑制ApoC3在治疗HGT、糖尿病和心血管疾病方面的有效性和安全性。

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收稿日期：2023-02-14