肠道菌群及其代谢物与非酒精性脂肪性肝病

刘亚萍 卢燕 张艺文 张全波 汪汉

【摘要】总结相关的实验研究发现，人体肠道菌群是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发生发展的关键因素，除了人体肠道菌群组成的变化外，肠道菌群的代谢物也成为调节NAFLD病理过程的关键因素；有研究发现，肠道菌群的代谢物如短链脂肪酸、胆汁酸、三甲胺和乙醇等通过肠-肝轴途径影响肝脏代谢功能，从而导致疾病发生。现从NAFLD患者肠道菌群和代谢物的变化及发病机制，总结并探讨通过调节肠道菌群及其代谢物来治疗NAFLD，期望这些治疗策略会成为未来优化治疗NAFLD等代谢性肝病的有效方法。

【关键词】肠道菌群；肠道代谢物；肠肝轴；非酒精性脂肪性肝病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Intestinal Flora and Its Metabolites and

Nonalcoholic Fatty Liver Disease

LIU Yaping1，2，LU Yan1，2，ZHANG Yiwen2，ZHANG Quanbo1，2，WANG Han1，2

（1.North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China;2.Department of Cardiology，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，The Third People's Hospital of Chengdu，Cardiovascular Disease Research Institute of Chengdu，Chengdu 610031，Sichuan，China）

【Abstract】Summary of relevant experimental studies found that the human intestinal flora is a key factor in the development of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. In addition to changes in the composition of human intestinal flora，the metabolites of intestinal flora also become the key factors regulating the pathological process of NAFLD. Some studies have found that metabolites of intestinal flora such as short-chain fatty acids，bile acids，trimethylamine and ethanol affect liver metabolic function through the gut-liver axis pathway，thus leading to disease. Based on the changes and pathogenesis of intestinal flora and metabolites in patients with NAFLD，this paper summarizes and discusses the treatment of NAFLD by regulating intestinal flora and metabolites，hoping that these therapeutic strategies will become effective ways to optimize the treatment of metabolic liver diseases such as NAFLD in the future.

【Key words】Intestinal flora;Intestinal metabolite;Gut-liver axis;Non-alcoholic fatty liver disease

[基金項目： 四川省中医药管理局（2020JC0010）; 成都市卫健委医学科研课题（2021206）

通信作者：汪汉，E-mail： wanghan@swjtu.edu.cn;张全波，E-mail： quanbozhang@126.com] 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全球慢性肝病的主要原因，定义为肝细胞脂肪变性，即甘油三酯在肝脏中的蓄积超过肝脏总重量的5%[1]。有研究[2]发现NAFLD的全球患病率约为25%，其中非洲患病率最低（约13.5%），中东地区最高（约31.8%）。随着NAFLD更名为代谢相关性脂肪性肝病，该类疾病被重新定义为肝脏组织学、影像学表现或实验室检查提示存在肝细胞脂肪变性，同时合并肥胖体型、２型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）等代谢综合征的任一表现[3]。研究[4]发现NAFLD患者未经良好控制，可进展为非酒精性脂肪性肝炎（non-anlocoholic steatohepatitis，NASH），主要表现为发生肝脏炎症和肝损伤，在此恶性条件下，进一步发展为肝硬化、终末期肝衰竭，甚至最终导致肝细胞癌。除了肝脏疾病相关死亡率外，心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因，特别是NASH患者发生心血管疾病的风险显著增高[5]，所以研究者们对于NAFLD的发病机制及治疗手段都有了更深入的研究。本综述将从NAFLD患者肠道菌群及代谢物的改变、肠道菌群及代谢物引起NAFLD的可能发病机制及目前对于NAFLD患者的相关治疗方面进行了概述。

1  肠道菌群及代谢物的概括

肠道菌群是一个由数万亿微生物组成的复杂生态系统，这种微生物群落直接參与维持肠道屏障完整性、抵御外来病原体、调节宿主免疫炎症反应、从中获取能量及调节机体代谢等功能[6]。在健康成人中，肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，其次是放线菌和变形杆菌，它们几乎占肠道微生物群落的90%[7]。有研究表明NAFLD患者肠道菌群的丰度组成发生改变，称为生态失调[8]，生态失调可导致宿主代谢紊乱，引发多种疾病如T2DM、代谢综合征和NAFLD等代谢性疾病。此外，肠道细菌产生的代谢物如短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、胆汁酸（bile acid，BA）、三甲胺（trimethylamine，TMA）和乙醇等也广泛影响宿主的各种生理活动[9]。

2  肠道菌群与NAFLD的关系

2.1  NAFLD患者体内肠道菌群的变化

肠道菌群通过肠-肝轴与肝脏相互作用，人体约有70%供应肝脏的血液来自肠道，因此肠道内的产毒细菌及其代谢物可通过门静脉循环到达肝脏，又能将肝脏中的胆汁和抗体等物质运输至肠道，称为肠-肝轴途径[10]，表明肠-肝轴是肠道菌群影响肝脏代谢的关键环节，肠道菌群的紊乱及代谢物的改变可导致NAFLD的发生。

大量的研究表明，NAFLD患者存在显著的肠道菌群失调和菌群丰度的改变。在一项人类模型试验[11]中发现，NAFLD患者肠道中拟杆菌的增加和厚壁菌的减少与NAFLD的疾病进展有关。Li等[12]的研究分析了NAFLD患者肠道菌群的分类群，包括埃希氏菌、普雷沃氏菌、链球菌、粪球菌、普拉梭菌、拟杆菌和乳酸杆菌等，证实埃希氏菌、普雷沃氏菌和链球菌在NAFLD患者中的丰度均增加，而粪球菌、普拉梭菌、拟杆菌和乳酸杆菌在NAFLD患者中缺乏。Chierico等[13]的研究比较了NAFLD患者试验组与健康个体对照组肠道菌群的种类，发现NAFLD患者肠道内的放线菌、厚壁菌、变形杆菌的丰度增加，拟杆菌的丰度降低。累积的临床试验和动物实验研究表明，NAFLD患者肠道菌群的变化与厚壁菌和拟杆菌之间平衡的破坏密切相关。与健康个体相比，在NAFLD患者中观察到的一致的变化是变形杆菌、肠杆菌、埃希氏菌及厚壁菌等机会性致病菌的相对丰度增加，以及瘤胃球菌、粪球菌、普雷沃氏菌和乳酸杆菌等生理性菌群的丰度降低[14]。

2.2  肠道菌群及代谢物的改变在NAFLD中的作用机制

NAFLD是一种发病机制不明的遗传-环境-代谢应激相关疾病。“二次打击学说”[5]解释了NAFLD的可能发病机制，第一个打击是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和过量的脂肪酸，这会导致简单的肝脂肪变性；第二个打击主要是体内活性氧产生过多引起机体肠道菌群失调及代谢物改变，导致肝脏进一步发生氧化应激反应，诱发肝脏炎症及肝细胞死亡，最终导致NASH和肝纤维化[15]。也有研究[16]发现NAFLD的发病机制存在“多重打击学说”，该学说涉及肝脏、肠道和脂肪的变化，而氧化应激被认为是导致肝脏损伤和疾病进展的主要原因，导致肝脏过度氧化应激的原因有内源性的因素，如IR、肥胖和T2DM等疾病，也有外源性的因素，如病毒感染、过度摄入酒精和药物不良反应等[17]。现有的研究发现肠道菌群衍生的代谢物如SCFA（主要是乙酸盐、丁酸盐）、TMA、BA和乙醇等也有助于NAFLD的发展。

2.2.1  肠道菌群通过降低肠道屏障通透性和参与免疫炎症反应导致NAFLD

肠道屏障提供了抵御病原体的第一道防线，而肠道菌群对维持肠道屏障的完整性有重要作用，所以肠道菌群紊乱可使肠道屏障破坏、肠道通透性增加，而肠道通透性增加可能导致细菌通过肠道上皮屏障迁移，同时释放有毒细菌产物、脂多糖和促炎因子等物质，这些物质作用于肝脏而导致炎症反应，最终可进展为NAFLD。研究[18]发现肠道细菌及有毒细菌产物主要是突破受损的肠道屏障与宿主细胞中的Toll样受体4结合激活核因子-κB促进肝脏炎症发生。此外，在人类和动物粪便移植研究中发现，NAFLD患者的肠道菌群富含产生乙醇的细菌，例如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌，其在一定条件下能产生乙醇，因此有人认为，肠道菌群失调可能比健康个体的微生物群产生更多的乙醇，而乙醇也会激活核因子-κB信号分子，进一步通过损害肠道屏障功能引起组织损伤，使门静脉中脂多糖浓度增加导致NAFLD发病机制加速[19]。

2.2.2  肠道菌群产生的代谢物对NAFLD的影响

SCFA是挥发性脂肪酸，主要通过肠道菌群发酵可溶性膳食纤维和不易消化的碳水化合物而产生[20]。人体肠道内生产SCFA最多的肠道细菌是毛螺菌科和瘤胃菌科[21]，研究发现乙酸盐和丙酸盐大部分是由拟杆菌（属瘤胃菌科）产生，丁酸盐主要由厚壁菌（属毛螺菌科）产生。研究[22]表明SCFA主要通过与G蛋白偶联受体结合来发挥其代谢活性，当SCFA与GPR76，GPR77和GPR41等受体结合可调节胰岛素敏感性影响肝脏脂质代谢。Rau等[23]研究发现，与健康对照组相比，NAFLD患者粪便中SCFA浓度更高，产SCFA的细菌也占主导地位，说明SCFA浓度与NAFLD疾病进展的免疫学特征有关。

BA有助于乳化和溶解脂肪，它可通过与G蛋白偶联受体结合来充当信号分子影响人体葡萄糖稳态和脂质代谢的调节。BA促进NAFLD发展的机制涉及两个主要的受体分子：法尼醇X受体（farnesoid x receptor，FXR）（主要由初级BA激活）和武田G蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）（主要由次级BA激活）[24]。NAFLD患者的肠道菌群失调可能影响初级BA向次级BA的转化，使回肠中FXR和TGR5的活化程度降低，导致胆盐沉积、肠道通透性增加、小肠细菌易位和肠道细菌过度生长，从而导致肝脏疾病[25]。有研究[26]表明，在肝脏中，FXR通过诱导小异源二聚体伴侣受体的表达从而进一步抑制胆固醇7α-羟化酶表达；而在肠道中，FXR增加循环成纤维细胞生长因子19的水平从而降低胆固醇7α-羟化酶的表达，使BA合成受到抑制。

TMA主要由肠道菌群通过膳食胆碱如磷脂酰胆碱、甜菜碱等进行分解代谢产生，经门静脉循环到达肝脏[27]，研究发现肠道菌群可将TMA进一步代谢为三甲胺-N-氧化物，后者可通过多种机制诱导NAFLD的发展，例如加重肝脏IR、增加脂肪组织炎症和降低酶产生的BA水平[28]。

3  通过调节肠道菌群及代谢物治疗NAFLD

目前，NAFLD无直接的药物治疗，主要治疗方法是生活方式的改变如调整饮食、适当运动和降低体脂率等，以及潜在危险因素的纠正如严格控制T2DM、高脂血症等代谢性疾病和预防心血管疾病的发生[29]。现有的实验研究[30]已提出了通过调节肠道菌群生态平衡来改善NAFLD等代谢性疾病的新治疗方法，如给予足够剂量的益生菌、益生元和合生元，中医中药治疗，粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）以及肠道代谢物如SCFA、FXR激动剂等方法来调节肠道菌群及代谢物的组成，以干预NAFLD的发生发展和改善预后。

3.1  益生菌、益生元和合生元

目前主要研究的益生菌属是乳酸杆菌和双歧杆菌，当给予足够剂量时对宿主肠道健康表现出有益作用[31]。Ahn及其同事[32]的试验观察到，补充含乳酸杆菌和双歧杆菌等在内的益生菌混合物12周，增加了NAFLD患者肠道菌群中微生物的相对丰度，特别是嗜酸乳杆菌、戊酸杆菌、乳酸双歧杆菌等生理性菌群的丰度，降低了厚壁菌门、埃希氏菌等机会性致病菌的丰度。在另一项小鼠模型[33]中，益生菌对c-Jun N端激酶和核因子-κB介导的氧化和炎症性肝损伤具有积极影响，这与肿瘤坏死因子α调节和IR相关，实验结果显示，益生菌使NAFLD小鼠的肝脏组织学表现有所改善，主要是肝内脂肪沉积和肝损伤减少、血清丙氨酸氨基转移酶水平降低。

益生元是由非淀粉多糖和低聚果糖组成，主要表现为刺激肠道有益菌群的生长，合生元是益生菌和益生元的混合物[34]。益生元和合生元对NAFLD的有益作用可归因为减少新生脂肪生成、降低体脂率、改善体内葡萄糖耐量、恢复肠道正常菌群和降低炎症反应[35]。在给NAFLD小鼠使用由低聚果糖、乳酸杆菌和嗜热链球菌组成的合生元混合物12周，实验结果表明双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌和肠球菌等非致病菌的相对丰度增加[36]。总之，这些结果表明，使用益生菌、益生元和合生元增加了腸道有益菌群的丰度，降低了肠道致病菌的丰度，同时降低了肝酶活性和血脂水平，从而改善了NAFLD患者肠道菌群的生态失调，说明益生菌、益生元和合生元治疗NAFLD患者可能是一种有前途的新治疗策略。

3.2  中医中药治疗

如今，传统中医已被世界公认为一种补充和替代疗法。在使用小鼠和大鼠模型的多数研究[37]中发现，中医药配方翻白草含有多种天然活性化合物（如黄酮类、萜类、有机酸、甾体和鞣质），可通过抗氧化、抗炎、改善脂质代谢和IR、调节肠道菌群等作用对治疗NAFLD表现出有益作用。还有草药黄芪中的黄芪多糖等成分可通过肠道菌群发酵成SCFA，其中主要是乙酸产生抗NAFLD作用，其各种中草药成分可通过相应的机制降低肝脏脂肪变性的程度和改善IR，减少氧化应激和肝脏炎症，调节肠道菌群，特别是减少了厚壁菌的产生和增加了拟杆菌的丰度[38]。还有中药配方也被证明有降脂作用[39]，在患NAFLD小鼠的研究[40]中，使用天黄治疗的小鼠粪便中肠道微生物群组成改变，主要表现为增加了肠道和肝脏中乳酸杆菌的丰度和5-甲氧基吲哚乙酸酯的含量，提高了肝内谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的水平，从而改善了氧化性的肝损伤。

总之，根据现有的研究表明，通过中医中药治疗来调节肠道菌群的稳态从而改善NAFLD的发展也是一种有效的治疗方法。

3.3  FMT治疗

FMT是指通过鼻胃管、鼻十二指肠管、直肠灌肠或结肠镜的活检通道将健康供体的肠道细菌引入患者体内，用来治疗多种疾病的方法[41]。有研究[42]证实FMT可用于治疗NAFLD在内的代谢性疾病，通过FMT可降低NAFLD小鼠的肝内脂质沉积、IR和促炎因子的生成，甚至可能恢复肠道正常菌群及改善受损的肠黏膜屏障。Zhou等[43]研究了两组高脂肪饮食喂养的小鼠，其中一只NAFLD小鼠接受了健康小鼠的FMT，与未接受FMT的小鼠相比，NAFLD小鼠存在典型的组织学表现，即肝细胞内脂质和促炎细胞因子浓度显著降低。在通过FMT干预后的小鼠也增加了肠道内乳酸杆菌等有益菌群的丰度，显著恢复了高脂肪饮食诱导的NASH小鼠模型中紊乱的肠道菌群[44]。当然，在某些情况下，FMT可能存在未知的感染风险，以及外来细菌进入宿主肠道的稳定性有限，是否会降低其长期生存率和治疗效果，需更多的实验及临床研究来明确FMT的益处。

3.4  通过肠道代谢物及改善肠道屏障功能治疗NAFLD

3.4.1  SCFA

SCFA代表一类重要的细菌代谢物，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等，它们具有很强的抑制肠道炎症和防止病原体入侵的能力，以及维持肠道屏障完整性的能力[45]。动物研究表明，SCFA可激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶来加速脂肪酸氧化并抑制肝脏脂肪生成，从而减少肝脂肪堆积，Araújo等[46]发现大肠杆菌产生的乙酸盐被肠上皮细胞吸收并代谢成乙酰辅酶A和单磷酸腺苷，并上调AMPK/PGC-1α/PPARα途径，随后促进脂质氧化。另一项研究[47]通过丁酸盐给药减少了肝内脂质堆积（甘油三酯和磷脂含量）和减轻肝脏重量并改善了高脂肪饮食诱导的小鼠肝脂肪变性。

SCFA对维持肠道屏障的完整性也表现出有益作用，其防止肠道毒素（例如脂多糖）经肠上皮吸收而侵入肝脏；在结肠上皮细胞中，SCFA通过与GPR3结合激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体，调节胱冬肽酶-1的活化和促进白细胞介素-18释放，从而促进肠道上皮修复[48]。而丁酸盐可通过降低Toll样受体4和CD14的表达，改善肠道生态失调和肠道屏障功能（增加claudin-1和ZO-1表达）来降低内毒素水平和肝脏炎症（增加claudin-27和ZO-28表达）[49]。因此，SCFA可被视为预防和缓解NAFLD和NASH等肝病的新型可行的治疗药物。

3.4.2  FXR激動剂

FXR除了在BA代谢中发挥重要作用外，它还与脂质、葡萄糖和脂蛋白的代谢密切相关，因此也成为了治疗NAFLD的新靶点[50]，FXR激动剂包括奥贝胆酸、鹅去氧胆酸等，它们可预防肥胖和IR啮齿动物的肝脂肪变性。一项试验[51]表明口服奥贝胆酸改善了NASH合并T2DM患者的IR、改善了受损的肠道屏障并降低了肝酶和脂质水平。但是，FXR激动剂引起的不良反应需引起重视并需进一步的临床试验来评估奥贝胆酸等药物临床治疗NASH等肝病的有效性和安全性。

4  总结与展望

目前的研究对于NAFLD的确切发病机制尚未完全阐明，总结大多数研究表明，肠道菌群及代谢物的改变在NAFLD的发生和发展中有着极其重要的作用。本文通过肠道菌群及代谢物的变化进一步总结了其在NAFLD中可能的作用机制，并概述以肠道菌群及代谢物为一个新型靶点治疗NAFLD，希望可以通过早期检测肠道菌群及代谢物成分的改变来纠正或预防疾病的发生。总之，以肠道菌群及代谢物为靶点研究为未来治疗NAFLD等代谢性肝病打开了一扇新窗口，期望有更深入的研究阐明肠道微生物群及代谢物在NAFLD中更具体的作用，从而建立起肠道微生物群靶向治疗的个体化方法。

参 考 文 献（已改）

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收稿日期：2023-03-05