免疫检查点抑制剂所致胃肠道免疫相关不良反应的中医病因病机及治法探讨

王娜娜,李晓龙

(1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000;2.宁夏中医医院暨中医研究院,宁夏 银川 750000)

免疫检查点抑制剂(ICIs)是针对机体免疫检查点研发的单抗类药物,其机制主要是通过阻断抑制性检查点与相关配体间的相互作用,重新调动机体的免疫系统,达到抗肿瘤目的[1]。ICIs的应用虽然延长了肿瘤患者的生存周期,但产生的胃肠道免疫相关不良反应(ir AEs)也在逐步增多,逐渐受到人们的关注。免疫系统被激活后,不仅攻击癌细胞,同时还有可能作用于机体的其他正常组织,常见的包括结肠、肺、皮肤、内分泌系统等器官的损害。目前胃肠道ir AEs缺乏特异性的临床表现及影像学、实验室检查指标,主要依据腹泻及结肠炎的严重程度进行分级,其发病率虽然仅有9.47%,但常是导致ICIs中断的原因[2]。严重者予以糖皮质激素抗炎,并暂停免疫疗法,但仍有少数患者死亡[3]。目前诸多研究证明中医药可调节免疫,促进CD+4、CD+8细胞水平升高,中医与免疫治疗药物联合使用,可发挥减毒增效的作用,延缓疾病进展[4]。胃肠道ir AEs会影响免疫治疗,降低肿瘤患者的生活质量,甚至缩短生存周期。目前现代医学对于该病的治疗手段有限,中医可从整体出发辨证论治,实现个体化治疗,在胃肠道ir AEs治疗中存在优势。本文在中医理论指导下探讨胃肠道ir AEs的病因病机及治则。

1 ICIs的中医属性

临床功效反推法是以中医理论为基础,依据药性-病证-治法间的内在联系实现药性反推的一种方法[5]。ICIs所致的不良反应包括结肠炎、心脏毒性、肝毒性、肺炎、甲状腺炎、甲状腺功能亢进、皮肤毒性等,主要体现在机体的多器官损害,涉及部位主要有皮肤、肺、胃、肝。ICIs治疗后临床表现为发热、咳嗽、便血、心动过速、皮肤瘙痒、汗出等阴虚内热之象,类似于过服温热之品所致的临床表现[6]。研究表明,辛味药通过升、散、通、行等特性在肿瘤防治中发挥着重要作用,而程序性细胞死亡蛋白(PD)-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤机制与中药散结消肿、化瘀通络之效相似,故推断ICIs性味属辛[7]。《本草备要》提及“辛甘发散为阳……轻清升浮为阳”,说明辛味药有升、浮的特点,这与ICIs所致皮肤ir AEs相佐证。故可推测ICIs的中医属性可能为性温热、升浮,味辛,有小毒,易伤阴而生内热,与陈泓志等[8]推测的PD-1及其配体抑制剂免疫相关不良反应属性相符。

2 中医对肿瘤免疫的认识

现代医学所谓的“免疫”是指机体免疫系统识别“己”与“非己”的成分,并排除异常细胞变种,即“异己”的生理功能,而肿瘤免疫治疗是阻止肿瘤细胞发生免疫逃逸。《素问·评热病论》曰:“邪之所凑,其气必虚。”现代诸多医家如周仲瑛、郁仁存等均认为正气亏虚贯穿肿瘤发生的始终,以脏腑虚损为内因,又受饮食不节、情志失调及邪毒侵袭等影响,致机体气血阴阳失调,气滞、痰湿、血瘀、癌毒胶着,日久阻塞经络、阻滞气机,发为本病。田建辉等[9]提出并验证了“正虚伏毒”是癌症转移的核心病机,正虚不能遏制伏毒,当机体正气不足时,免疫监视、免疫清除效率下降,肿瘤细胞失去制约,进入增殖期而发生转移。肾为先天之本,脾为后天之本,故脾肾功能的强弱与机体正气密切相关。研究表明,肾主骨、生髓功能与免疫细胞发育密切相关,脾主生血、统血,是发生免疫应答的主要场所[10]。另有研究表明,单味中药、中药单体、中药复方均可通过干预PD-1/PD-L1 信号通路起到免疫治疗的作用[11]。可见,中医药在免疫治疗过程中能发挥重要作用。

3 胃肠道ir AEs的易感人群特征

胃肠道ir AEs发病的危险因素包括肠道疾病如腹泻、溃疡性及炎性结肠炎、肠易激综合征等,以及高龄、放化疗史等,具有上述危险因素者可认为是胃肠道ir AEs的易感人群[12]。肠道疾病的病机关键多为脾虚湿盛。如腹泻急性期以湿盛为主,慢性期以脾虚为主,病程日久及肾,出现脾肾两虚证。肠易激综合征的重要病机同样包括脾肾两虚[13]。溃疡性、炎性结肠炎以脾肾两虚为本,气虚、湿热、血瘀等病理因素为标,累及肠、脾、肾[14]。中医认为,放疗为火毒之邪,具有持续性、顽固性的特点,高龄患者脏腑阴阳气血本已不足,联合辛热的化疗药物或放疗更易伤阴生热。综上所述,脾肾两虚、肠络受损、肠内湿热瘀内停者,接受ICIs治疗后可能更易产生胃肠道ir AEs。

4 胃肠道ir AEs的病因病机

胃肠道ir AEs是一种特殊免疫介导的结肠炎,其主要临床症状为腹泻,以大便稀薄、状如水样为主要特征,伴有腹痛、发热、里急后重、血便等表现[15]。日本1项回顾性研究表明,ICIs所致结肠炎内镜下表现与溃疡性结肠炎类似,均可见溃疡、红斑、糜烂等[16]。夏小玉[17]通过统计分析纳武利尤单抗相关结肠炎的文献,发现其症状、内镜表现均与溃疡性结肠炎类似,溃疡性结肠炎的相关治疗方案可用于胃肠道ir AEs的轻症及维持治疗。基于此,胃肠道ir AEs的中医病因病机可参考溃疡性结肠炎。

溃疡性结肠炎归属中医“泄泻”“肠风”等病证范畴。由于先天禀赋不足、饮食不节、忧思郁怒、劳倦内伤等耗损脾胃,致湿浊内生,酿生湿热,湿热下注肠道而发本病,病程日久累及肾脏,蒸腾气化不能,则大肠津液输布障碍,传导失司。本病病位在肠,与脾、肾密切相关。肿瘤患者多病程日久,往往脾胃虚弱。ICIs味辛,辛能散能行,虽能消散聚集于体内的痰、瘀、毒等病理产物,但其药性易耗气伤阴,长期使用会损耗脾胃之气,故脾胃虚弱贯穿胃肠道ir AEs始终,为本病的根本病机。随着治疗的持续,邪气稽留,易生热毒,侵袭中焦,脾胃升降失职、运化失常而生湿浊,下注肠道,肠道传导失司,发为泄泻,可见腹泻、大便稀薄等症。湿邪郁而化热,与ICIs所致之热毒搏结于肠道,气机不畅,灼伤肠络,则有腹痛、里急后重、便血等症,热毒亢盛时还可表现为发热等症状。综上所述,胃肠道ir AEs为虚实夹杂之证,湿热浊毒损伤肠腑为发病的关键病机,先后天之本受损为发病基础。

5 扶正与祛邪法治疗胃肠道ir AEs

5.1 扶正法

(1)健脾益气 健脾益气法的要点在于补中益气、培补中焦、补中寓行,不可用大补之品以免滋腻碍胃,而应使用甘缓之品。《素问·至真要大论》曰:“五味入胃,各归所喜……甘先入脾。”一是甘味药易入脾、胃经而补益中焦,二是ICIs的辛燥之性易致脏腑气机呈现出紧迫之势,用甘缓之品可缓其峻烈之性,恢复脏腑功能。健脾益气用方可选择四君子汤或参苓白术散加减。四君子汤以人参为君药,味甘,性温,补脾益气;白术为臣药,味甘,可助君药补益脾胃;茯苓为佐药,味甘,性平,具有健脾渗湿、宁心安神之功;甘草为使药,味甘,性平,有益气和中之效。上述四药相辅相成,以甘缓之品显益气健脾和胃之能。吴中平等[18]研究发现四君子汤能提高肿瘤患者机体的免疫功能,降低促炎因子水平。有研究发现肠道菌群与脾虚证关系密切,而四君子汤可以调节肠道菌群,并对肠道黏膜修复有一定的促进作用[19]。参苓白术散可通过降低溃疡性结肠炎大鼠的炎症因子水平而减轻结肠黏膜充血、水肿及溃疡症状[20]。脾胃虚弱,脾运行津液的功能受损,加之ICIs味辛,易伤阴而生内热,故在补益脾胃的同时需加入玄参、生地黄、麦冬等滋阴润燥之品。

(2)补脾益肾 对于胃肠道ir AEs患者,在病情发展过程中,脾虚及肾而见脾肾两虚之证。脾为后天之本,运化水谷精微,使气血生化有源,滋养肾中精气;肾为先天之本,脾胃运化有赖于肾阳温煦。脾胃虚弱,肾中元阳失于充养,致命门火衰;肾阳衰微,火不暖土,致脾胃虚寒。补脾益肾用方可选四君子汤合四神丸加减。研究显示,四神丸具有止泻、保护肠黏膜及抗炎等作用[21]。腰背发凉、形寒肢冷、小便清长者,予肉桂、干姜引火归原,桂枝、当归温经通脉;腰膝酸软、足跟、关节痛者,予杜仲、桑寄生补肝肾、强筋骨。

5.2 祛邪法

(1)清热燥湿 ICIs性温热,味辛,易侵袭肠腑,使肠道功能受损。大肠为中空之脏,以通为顺,一旦功能受损,湿浊内生,热毒与湿邪在肠道混杂,使肠道气血瘀阻、传导失司,则会出现腹泻、腹痛、泻下急迫、肛门灼热,甚则便血等症。李中梓《医宗必读·泄泻》载:“热淫所至,暴注下迫,苦寒诸剂……所谓热者清之是也。”治疗上应以清热燥湿为主,用药多选用黄芩、黄连之类,可清肠胃之热、燥肠胃之湿,使肠中热清湿除,止利坚阴。方宜选用葛根芩连汤、黄芩汤、白头翁汤等加减,但在药物的使用上,须慎之又慎。《医经原旨》曰:“故治虚之要……尤忌苦寒,恐伐生阳也。”《素问·生气通天论》云:“味过于苦,脾气不濡,胃气乃厚。”过用苦寒可直折中阳,化燥伤阴,故用寒凉药时可稍反佐温药,防止败胃伤脾。

(2)淡渗利湿 湿盛是发生胃肠道ir AEs的主要病机之一。湿邪的来源主要有二,一是脾虚化湿,肿瘤患者素体虚弱,脾胃之气不足,又接受ICIs治疗,致脾胃更虚,水谷不归正化而化湿饮,流于胃肠,泌别清浊失司。另外,脾虚则气血生化不足,胃肠失养而固摄功能减退,故发生泄泻。二是外湿致泄,指外来的湿浊之气经皮毛而入,内客于脾,或饮食生冷之品,致湿浊留滞,困阻脾胃,脾失健运,致水湿停聚,而发泄泻。淡渗利湿即用甘淡之品使水湿从小便排出的治法。《景岳全书·泄泻》云:“治泄不利小便非其治也。”说明治疗泄泻的关键在于利湿,常选用茯苓、猪苓、泽泻等药物,其代表方为五苓散。曾琴等[22]论述了淡渗利湿法治疗泄泻的机制,指出以五苓散为主方治疗泄泻疗效显著。张彬彬[23]研究加味五苓散治疗脾虚湿盛型功能性腹泻的疗效,结果显示加味五苓散在改善患者粪质、减少排便次数方面效果显著,具有一定的安全性。

在临床中,胃肠道ir AEs的病机往往复杂多变,正虚与邪毒并存。治疗上应扶正与祛邪并用,根据其正邪的偏盛,或以扶正为主、祛邪次之,或以祛邪为主、扶正次之,做到扶正而不闭门留寇,祛邪而不伤正。

6 总结与展望

近年来,虽然学者们对胃肠道ir AEs的研究不断深入,但西医治疗手段有限,缺乏特异性治疗方法,该病发病机制仍不明确。中医药对ICIs所致的不良反应也处于探索阶段,尚无对胃肠道ir AEs的具体论述,如何发挥中西医治疗的协同作用,探明其具体的发病机制,还需大量的临床研究进一步探索。中医的优势为在中医理论指导下,通过临床功效反推法推测出药物的致病特点及作用趋向,从多个方面认识疾病的发展及转归,以期为后期治疗疾病提供参考。