中医药调控相关信号通路治疗子宫内膜异位症的研究进展

张丽娟，张 华，李钰滢，方洒桂

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS），是指子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫体以外的部位。EMS 虽然有着良性的形态学表现，但在分子生物学行为上却有着种植、侵袭及远处转移等与恶性肿瘤相似的特点。近年来EMS 的发病率明显上升，与人工流产、宫腔镜操作、剖宫产的频次增加等密不可分。西医治疗EMS主要是通过药物、手术及手术联合药物治疗等方式，虽具有一定疗效，但存在不良反应明显、复发率高、再手术的难度大、出血量多等局限性。子宫内膜异位症属于中医“癥瘕”“痛经”“不孕”等范畴，中医药可通过调控多靶点、多通路改善子宫内膜异位症，疗效显著，能很大程度缓解患者临床症状，提高生活质量，且不良反应较少。本文对中医药调控EMS相关信号通路发挥治疗作用的相关文献进行综述，旨在为临床治疗本病提供参考。

1 相关信号通路在EMS病变中的作用机制

EMS 作为一种雌激素依赖性、慢性、炎症性的疾病，它的发生与经血逆流、淋巴及静脉播散、免疫因素、炎症因素等有着密切的关系，主要涉及NF-κB、Wnt/β-catenin、TGF-β、PI3K/Akt、MAPK 等信号通路。NF-κB 信号通路被激活通常导致孕激素抵抗、促肿瘤细胞生成、抗肿瘤细胞凋亡、炎症反应、促血管生成和侵袭，因而与EMS 的发生有着密切的关系［1］。Zhang等［2］研究发现，通过增加NF-κB 的活性能诱导炎症反应，促进细胞增殖和迁移，促进EMS 的发展。Wnt/βcatenin 是一种调控细胞增殖、细胞内基因转录的信号通路，与EMS的下腹痛、痛经的发生有着重要关系，对EMS 的迁移和侵袭有一定的影响。Sanchez 等［3］研究发现，通过对Wnt/β-catenin 信号通路的干预，能够引起在位子宫内膜侵袭和黏附功能的改变。Wnt/βcatenin 通路被激活后可促进EMS中的上皮间质转化，导致EMS 患者子宫内膜衍生的子宫内膜细胞侵袭能力增强［4］。有学者认为MAPK 信号通路的激活与早期EMS 疾病本身无关，而是与疼痛的传导有关，通过降低瞬时受体电位香草醛亚家族1（TRPV1）基因和蛋白的表达，增加疼痛的敏感性，进而参与EMS 疼痛的产生［5］。TGF-β 信号通路通常被认为是EMS 发病机制的关键因素，在调节细胞分化、增殖、炎症反应、血管生成和增强免疫反应、诱导细胞凋亡等方面发挥着重要作用［6］。Yu 等［7］研究发现，EMS 组织中TGF-β1表达和黏附性明显比正常子宫内膜组织高，时常诱导血管内皮生长因子（VEGF）的表达，与之呈正相关，进而诱导血管生成，参与EMS 的发病机制。研究发现，激活TGF-β1/Smad3 信号通路，使细胞收缩力和胶原生成明显增加，纤维程度随之增加，导致子宫内膜异位病变的纤维化［8］。PI3K/Akt 信号通路是生长、分化、代谢和凋亡的主要细胞内信号转导通路之一，在EMS的发病机制中起着重要作用，可促进EMS的细胞增殖，加速其发展进程［9］。Liu等［10］发现抑制PI3K/Akt信号通路的表达能缓解EMS引起的疼痛。

2 中医药调控相关信号通路治疗EMS

2.1 NF-κB 信号通路 淫羊藿苷是中草药淫羊藿的主要活性成分，可通过抑制NF-κB信号通路降低白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-8 水平，减轻炎症反应，进而改善EMS［11］。黄芩素是从黄芩根中提取的生物活性成分，具有抗炎、抑菌等药理作用，能够通过抑制NF-κB 信号通路降低异位子宫内膜基质细胞（EcESCs）的活力，从而诱导细胞的凋亡［12］。Huang 等［13］研究发现，人参、党参等中药提取物人参皂苷Rg3 可通过抑制NF-κB 信号通路，进而抑制VEGF 表达，干扰细胞增殖，降低EcESCs 的活力来干预EMS。姜黄素主要来源于郁金、姜黄、莪术、石菖蒲等植物，Chowdhury等［14］研究发现，姜黄素可通过干预NF-κB 信号通路降低在位EcESCs 中的促炎因子和促血管生成，减缓EMS 进程。王志平等［15］采用复合因素法构建子宫内膜异位症气滞血瘀型大鼠模型，分别予甲羟孕酮及膈下逐瘀汤（由五灵脂、川芎、桃仁、红花、生地黄等组成）干预，结果发现膈下逐瘀汤可通过干预NF-κB信号通路过度激活所介导的免疫抑制，改善炎症反应，阻断微血管新生功能，抑制大鼠异位内膜组织扩大及侵袭［15］。Yang 等［16］通过实验研究发现，内异方（由狗脊、桑寄生、吴茱萸、炮姜、败酱草等组成）可通过激活NF-κB通路来减小病变体积和微血管密度，进而促进自噬和抑制血管生成，发挥治疗EMS的作用［16］。

2.2 Wnt/β-catenin 信号通路 研究发现阿魏酸、四氢棕榈丁和利古拉嗪的组合作为中草药单体配方，可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路的传导，进而对子宫内膜细胞的迁移、侵袭、异位生长起到干扰作用［17］。李霞等［18］将子宫内膜异位症患者70 例随机分为治疗组和对照组各35 例，治疗组术前予复方莪术散（由当归、川芎、莪术、熟地黄、白芷等组成）治疗，对照组术前接受常规治疗，结果发现复方莪术散能显著降低异位子宫内膜组织中Wnt/β-catenin相关蛋白的含量，通过对异位组织中细胞周期和侵袭相关因子的抑制，来控制子宫内膜异位症。周艳茹等［19］采用自体子宫内膜组织移植法建立EMS大鼠模型，分别予复方大血藤灌肠剂（由大血藤、忍冬藤、延胡索、天花粉等组成）、注射用醋酸亮丙瑞林微球及二者联合治疗，结果发现复方大血藤灌肠剂可通过降低Wnt/β-catenin 信号通路中β-catenin 的表达，抑制异位内膜的转移，降低细胞间侵袭、黏附，促使异位内膜的萎缩和消失。周华等［20］分别予消瘤方（由生蒲黄、丹参、赤芍、三棱、莪术、刘寄奴等组成）高、低剂量及丹那唑混悬液干预子宫内膜异位症模型大鼠，研究发现消瘤方可下调异位内膜细胞中Wnt7a、β-catenin 蛋白的表达，促进子宫内膜细胞凋亡，使异位内膜萎缩。

2.3 MAPK 信号通路 研究发现人参皂苷Rh2 可通过抑制p38 MAPK 信号通路，进而抑制子宫异位内膜细胞生长［21］。何珏等［22］将122 例EMS 患者按随机数字表法分为观察组和对照组各61例，对照组予以米非司酮治疗，观察组在对照组治疗的基础上予以清热化瘀汤（由柴胡、黄芩、当归、赤芍、蒲公英、虎杖等组成）治疗，结果发现清热化瘀汤可通过抑制MAPK/ERK（细胞外信号调节激酶）通路的活性，降低血清VEGF水平，抑制异常增生细胞的种植、生长和黏附，促进子宫血液循环，减轻痛经症状，调节激素紊乱。章仕雯等［23］通过动物实验研究发现，盆痛灵方（由三棱、莪术、延胡索、川楝子、虎杖等组成）可以抑制NGF-p38 MAPK 信号通路，激活TRPV1 基因和蛋白的表达，进而提高痛阈，抑制痛觉敏化，从而缓解EMS 疼痛。丑丹等［24］研究温经止痛合剂（由当归、桂枝、赤芍、吴茱萸、炮姜、细辛等组成）对子宫内膜异位症大鼠MAPK信号通路的影响，发现温经止痛合剂可通过抑制MAPK 信号通路相关因子ERK1、JNK 的表达，从而抑制异位内膜的黏附、侵袭及血管生成。相关研究表明少腹逐瘀汤（由小茴香、干姜、延胡索、肉桂、没药、川芎等组成）可通过抑制MAPK信号通路表达，从而降低IL-6、IL-8及TNF-α含量，下调VEGF、ERK和基质金属蛋白酶9（MMP-9）的mRNA 表达，抑制炎症反应和缓解疼痛，进而延缓EMS 的进展［25］。周华等［26］采用改良筛网法原代分离和培养EMS患者在位、异位及正常人子宫内膜基质细胞，分别予孕三烯酮及低、高剂量的消瘤方（由鹿角片、水蛭、虫、莪术、党参等组成）进行干预，结果发现消瘤方可通过对MAPK 信号通路的抑制来改善EMS大鼠盆腔粘连程度，干扰EMS病灶的形成。张燕等［27］将126 例子宫内膜异位症患者随机分为观察组和对照组各63 例，两组均予西药治疗，观察组在此基础上予桂枝茯苓丸（由桂枝、茯苓、牡丹、桃仁、赤芍等组成）治疗，结果发现桂枝茯苓丸干预后，MAPK、p-ERK 蛋白活性受到抑制，VEGF 表达水平降低，并且细胞间信号传导通路以及细胞因子与表面受体的结合均被阻断，激素水平降低，细胞分裂、异常内膜增殖得到控制。赵蕾等［28］通过动物实验观察消癥散瘀方（由三棱、莪术、丹参、当归、牡丹皮等组成）对子宫内膜异位症模型大鼠MAPK 信号通路表达的影响，结果发现消癥散瘀方可通过抑制MAPK 信号通路降低非受体酪氨酸激酶（C-SRC）、ERK 蛋白表达水平，进而改善血液循环，提高机体的免疫力，松解局部粘连，从而抑制异位子宫内膜细胞增生。

2.4 TGF-β 信号通路 丹参酮是中药丹参的主要活性成分，丹参酮A 可通过抑制TGF-β/SMADS 信号通路的激活，使异位子宫内膜组织体积缩小，减少异位内膜上皮增生、腺腔形成和血管形成［29］。莪术醇提取自中药莪术、郁金，其能够抑制TGF-β 诱导的RL-95 细胞生长和纤维化相关蛋白的表达，显著降低G0～G1期细胞比例，抑制细胞活力，治疗EMS 纤维化［30］。李红梅［31］采用不同剂量赤芍干预EMS 大鼠模型，结果发现赤芍能够明显下调EMS 大鼠模型TGF-β1mRNA 和蛋白表达量，从而抑制异位内膜的生长，缩小异位病灶。李二云等［32］通过实验研究发现，内异痛经灵（由黄芪、川楝子、延胡索、血竭、五灵脂等组成）能够通过降低TGF-β1的表达，从而抑制异位内膜生长，缩小异位病灶体积。李田田等［33］采用自体移植法建立子宫内膜异位症盆腔粘连大鼠模型，分别予以注射用醋酸曲普瑞林、活血消异方（由丹参、莪术、赤芍、鸡内金、薏苡仁等组成）进行干预，结果发现活血消异方能抑制粘连组织中TGF-β1蛋白的表达，干扰子宫内膜异位症盆腔粘连的发展。

2.5 PI3K/Akt 信号通路 研究表明，人参皂苷Rg3 通过阻断VEGF-R2 介导的PI3K/Akt/mTOR 信号通路，从而抗血管生成，促进细胞凋亡，降低血清雌激素水平，抑制异位子宫内膜的生长［34］。姜黄素通过抑制PI3K/Akt 通路，降低肥大细胞的数量、活化水平及炎症反应，减轻盆腔粘连程度，抑制病灶组织生长［35］。马中岭等［36］采用自体子宫内膜移植术建立EMS 大鼠模型，分别予低、中、高剂量补肾活血方（由熟地黄、土鳖虫、五灵脂、乳香、当归等组成）进行干预，研究发现补肾活血方能够抑制PI3K/Akt 信号通路活化，缩小病灶体积，降低炎症因子水平，改善异位子宫内膜病理学变化，下调VEGF和MMP-9的表达，抑制EMS黏附、侵袭和血管形成过程。梁莉等［37］通过动物实验探讨敦煌疗风虚瘦弱方（由当归、生姜、黄芪、白芍、川芎、桂枝等组成）对子宫内膜异位症痛经大鼠异位内膜的影响，结果发现该方能够通过调控PI3K/Akt 信号通路，下调下游效应因子COX-2、VEGF 的含量，从而抑制子宫内膜异位病灶的血管增生及腺体生长，进而改善EMS 引起的痛经症状。刘红丹等［38］通过动物实验探讨经方蠲痛饮（由鸡血藤、土茯苓、丹参、赤芍、当归等组成）对子宫内膜异位症的作用和机制，研究发现该方能够通过抑制PI3K/Akt 信号通路，降低细胞炎症因子和血管内皮生长因子表达水平，干扰异位子宫内膜生成，缩小病灶体积。研究发现榆栀止血颗粒（由地榆炭、墨旱莲、炒栀子、绵马贯众、仙鹤草等组成）通过阻滞PI3K/Akt 信号传导，降低微血管密度，抑制EMS 内膜血管生成和减轻炎性反应，进而缩小异位内膜体积［39］。

2.6 JAK/STAT 信号通路 研究表明姜黄素可通过抑制JAK2/STAT3 通路，降低EcESCs 分泌的炎性细胞因子，促进细胞凋亡，使细胞增殖和迁移受到抑制，进而抑制异位内膜病变体积的增长［40］。三棱配伍莪术能够上调JAK2 和STAT3 磷酸化，抑制JAK2/STAT3 信号通路参与的抗炎症、加速细胞凋亡反应，改善病理形态，使EMS 病灶体积明显缩小［41］。孙瑞英等［42］通过动物实验研究发现，温经汤加味（由桑寄生、续断、吴茱萸、桂枝、当归等组成）能够干预JAK2/STAT3 信号通路介导的免疫屏障、阻断微血管新生功能，有效抑制异位内膜种植和生长，从而对EMS异位灶的侵袭起到抑制作用。张雪芝等［43］采用自体移植法对SD 大鼠进行EMS造模，并分别予低、中、高剂量的内异止痛汤（由三棱、莪术、鳖甲、桃仁、丹参等组成）进行干预，结果发现内异止痛汤能够通过对JAK2/STAT3 信号通路的抑制作用，来减少细胞异常增殖，阻止细胞病理性侵袭，进而恢复细胞正常凋亡，从而对ESM 起到治疗作用。

3 小 结

综上所述，中医药通过相关信号通路干预EMS形成的相关机制研究越来越多，基于信号通路的研究有助于未来进行精确靶点治疗药物的研发。NF-κB、JAK/STAT、Wnt/β-catenin、TGF-β、PI3K/Akt、MAPK信号通路在EMS形成过程中具有信号传递的作用，调节这些通路相关分子的表达有助于改善EMS。综上可看出某些中药（如三棱、莪术）及中药成分（如黄芩素、姜黄素、人参皂苷Rg3）可通过干预相关信号通路发挥抗炎、促进细胞凋亡、抑制细胞增殖及迁移等功效。中药及其复方以其副作用少、途径广、靶点多等优点，在临床治疗EMS得到了广泛认可，目前已经取得较好的研究进展。下一步我们应充分挖掘中药的有效成分，开展大样本、多中心的随机对照试验，探索治疗EMS的有效新策略。