右美托咪定与艾司氯胺酮在烧伤患者中的应用及对炎症因子影响的研究进展

梁开远 张宗群 黄金

烧伤是指由于各种外力因素导致的皮肤组织损害，根据烧伤面积的大小及烧伤深度将烧伤分为Ⅰ～Ⅲ度[1]。对于大面积深度烧伤患者来说，皮肤移植手术是主要的治疗方式，而麻醉是保证手术顺利实施的基础。瑞芬太尼是烧伤患者皮肤移植手术术中最常用的全麻麻醉剂之一，具有麻醉效果好、起效时间快、半衰期短等优点[2]。然而，由于瑞芬太尼半衰期短，停止给药后其镇痛效果会迅速消失，故而极易引起痛觉过敏（Opioid induced hyperalgesia，OIH）。烧伤患者在术前常伴有剧烈疼痛，术中如采用瑞芬太尼进行维持镇痛，其诱发的OIH 会进一步加重术后疼痛，严重影响患者康复。目前，临床上将右美托咪定与小剂量艾司氯胺酮联合应用于烧伤患者手术中，取得了一定效果，且关于其对患者血清炎症因子的影响也逐渐受到重视。本研究就右美托咪定与艾司氯胺酮在烧伤患者手术中的应用及对炎症因子的影响研究进展做一综述，以期为临床提供参考。

1 右美托咪定与艾司氯胺酮的联合作用机制

在临床手术麻醉及术后镇痛中，阿片类药物具有十分重要的地位，然而长期暴露于阿片类药物中会引发相关的OIH，患者常出现痛觉阈值下降，疼痛敏感度增加的情况，严重影响术后康复和生存质量。现阶段关于OIH 的形成机制尚未完全阐明，目前的研究大多认为可能是由于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的过度激活以及星形胶质细胞的过度活化所致，也有人认为可能与谷氨酸转运体的减少有关[3，4]。此外，细胞水平的变化也可能与OIH 的形成有一定的相关性[5，6]。机体痛觉通常受到多种因素的影响，其调控机制极其复杂。右美托咪定与艾司氯胺酮可能通过发挥镇痛作用，与瑞芬太尼产生的OIH 相互抵消，从而减少OIH 的发生。

右美托咪定是一类高专属性的α2 肾上腺素受体（Alpha-2 adrenergic-receptor，α2-AR）激动剂，通过特异性地与肾上腺素α2 受体结合，抑制神经元的放电，从而发挥药效，产生镇静和镇痛作用，进而参与痛觉敏化的调控[7，8]。此外有研究发现，右美托咪定不仅能抑制星形胶质细胞活化，也对小胶质细胞的活化产生抑制作用。星形胶质细胞及小胶质细胞作为中枢神经系统最重要的两类神经胶质细胞，主要通过活化作用产生炎症介质，参与机体炎症反应和免疫反应调节。在右美托咪定的作用下，星形胶质细胞和小胶质细胞产生的炎性介质如iNOS 等大大减少，机体的应激反应水平下降[9，10]。

艾司氯胺酮则主要通过NMDA 受体产生镇痛及麻醉作用[11]。NMDA 受体主要由两个亚基构成，有研究发现该受体中的亚基2B（NR2B）能够促进阿片类药物相关性OIH，具有诱导炎性OIH 的作用[12]。而艾司氯胺酮能作用于NR2B 亚基，抑制其酪氨酸残基的磷酸化，非竞争性抑制NMDA 受体的激活，对NMDA 受体产生拮抗作用，使得受体通道的开放时间及频率大大减少，从而抑制神经元兴奋并发挥药理作用。国外学者Koppert 等[13]的研究明确了NMDA 受体参与诱导OIH 的过程，实验结果同样肯定了艾司氯胺酮在防治瑞芬太尼相关性OIH 中的应用价值。

2 右美托咪定联合艾司氯胺酮的优势及应用现状

近年来对瑞芬太尼OIH 的预防及治疗受到广泛关注，药物治疗是防治瑞芬太尼相关性OIH 的主要方式和手段，主要有α2 受体激动剂、NMDA 受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、阿片受体部分激动剂以及非甾体类抗炎药等。

右美托咪定属于α2 受体激动剂的一种，与可乐定相比，右美托咪定对α2 受体具有更高的选择性。右美托咪定在术中的使用负荷剂量通常为0.5～1μg/kg，于10min 内输注完成，维持剂量为0.2～0.7μg·kg-1·h-1。因右美托咪定凭借其自身诸多优点，已在临床中广泛应用，其优势主要体现在以下方面：①能够减少麻醉药和镇痛药物的给药剂量；②能有效减少术中有害的交感刺激，稳定血流动力学；③对呼吸系统的抑制非常轻微；④防止苏醒期患者出现心动过速、高血压、躁动和谵妄。然而，由于使用右美托咪定的个体差异较大，常规剂量下有时可能会发生镇静不足的情况，影响手术操作，而增加剂量又会出现心动过缓、血压降低，增加手术风险[14，15]。右美托咪定引起心动过缓、血压降低是由于其交感神经阻滞作用，而氯胺酮恰好具有拟交感作用，两者联用可产生抵消的效果，进而稳定患者的血流动力学，极大程度地降低不良事件发生的风险，保证了患者的安全[16]。

目前国内临床上所采用的氯胺酮大多是含有等量左旋体和右旋体的外消旋混合物，右旋体对NMDA 受体亲合力更强，作用效果更佳。艾司氯胺酮即右旋氯胺酮，与氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有更突出的药理优势。在药代动力学方面，艾司氯胺酮与氯胺酮的特点相似，但艾司氯胺酮在人体内具有更高的清除率，在临床上表现为患者苏醒时间的缩短。此外艾司氯胺酮的麻醉镇静的强度更高，在达到相同麻醉效果的前提下，艾司氯胺酮的用药剂量相较氯胺酮可减少一半，因此也降低了药物不良反应的发生率。然而，有研究表明艾司氯胺酮会抑制c-fos 基因的表达，从而造成大脑皮层神经元细胞的损伤，进而引起精神异常症状。而右美托咪定能够通过阻碍交感神经兴奋，阻滞细胞凋亡与释放炎症因子，同时可调节儿茶酚胺、中枢谷氨酸盐等因子的释放，因此具有一定的神经保护作用。右美托咪定与艾司氯胺酮联用可以很好地改善艾司氯胺酮对神经功能的损害，减少术后精神症状的发生，因此具有一定优势[17]。

右美托咪定与艾司氯胺酮联用，不仅能通过特定作用的相互抵消减少不良反应，稳定血流动力学，还能大大减少术中麻醉药使用剂量，并提供更加有效的镇静和镇痛效果。刘梦菲等[18]观察了艾司氯胺酮联合右美托咪定行无阿片麻醉对乳腺癌改良根治术患者术后恢复质量的影响，结果显示观察组（艾司氯胺酮联合右美托咪定）恢复质量评分下降幅度更小，术后24h 氢吗啡酮消耗量减少。此外，观察组术后恶心呕吐发生率低于对照组，证实了艾司氯胺酮与右美托咪定联合用药的安全性。

除了术中麻醉，对于烧伤患者而言，右美托咪定与艾司氯胺酮联合应用在其术后换药过程中也极具应用价值。有学者[19]进行的一项随机对照试验纳入了68 例烧伤患者，两组患者均在换药前使用镇痛药，对照组予以右美托咪定1μg/kg，观察组在对照组基础上联合应用艾司氯胺酮0.3mg/kg，分别记录两组患者VAS 评分、心率、平均动脉压、血氧饱和度以及应激性指标的变化，两组患者换药前各指标差异无统计学意义（P＞0.05），换药后观察组血氧饱和度较高，VAS 评分、心率、平均动脉压及应激性指标均低于对照组（P＜0.05），表明艾司氯胺酮与右美托咪定联合使用具有更好的镇静效果，同时也能稳定血流动力学，与相关研究结果一致[20，21]。

3 右美托咪定与艾司氯胺酮对机体炎症因子的影响

机体可以通过一系列炎症反应对内源及外来的有害物质进行消除，起到防御和保护作用，然而，炎症因子的过度激活和释放会造成内环境的紊乱，损伤机体组织和重要器官。对于烧伤患者而言，过度的炎症反应会使病情加重，创面愈合周期延长，影响其生存和预后。因此，麻醉镇痛药对患者血清炎症因子的影响也逐渐受到人们的重视。

近年来，越来越多的研究和临床证据表明右美托咪定具有抗炎作用，且抗炎效果与给药剂量相关。Hofer 等[22]利用小鼠进行脓毒症造模，之后给予右美托咪定，通过测定小鼠的血清炎症因子，发现肿瘤坏死因子（TNF）及细胞白介素（IL）等水平均有所降低。国外学者Taniguchi 等[23]的研究提出右美托咪定的抗炎作用不仅与给药剂量有关，也同样受到给药时间的影响，通过对感染性休克大鼠进行实验发现早期给药均有利于降低大鼠血清TNF-α及IL-6 水平，提高大鼠的生存率。右美托咪定不仅对脓毒症、感染性休克等严重感染模型动物的炎症反应有抑制作用，其同样在多种炎症动物模型如心脏、肾脏、大脑和肠道等缺血再灌注损伤后发挥抗炎保护效应[24]。除了基础实验，临床试验中也同样证实了右美托咪定的抗炎作用，国外学者Bulow等[25]的研究表明了右美托咪定能显著降低心脏外科手术患者血清TNF-α 及IL-6 水平。

氯胺酮是免疫调节中的一把“双刃剑”，既能够产生抗炎作用，同时也具有促炎作用，其通过直接作用于免疫关键分子，间接参与调节炎症反应，在不影响抗炎细胞因子产生的同时显著降低促炎症细胞因子的数量，从而产生抗炎作用。Hamidzadeh等[26]的研究发现氯胺酮可降低一系列促炎症介质，如TNF-α、IL-1β、HMGB1 及NO 的水平；Luggya等[27]的临床研究表明在早期使用低剂量氯胺酮，通过降低促炎症细胞因子水平从而改善患者预后。有研究将艾司氯胺酮与异丙酚联合用于老年外科手术的麻醉诱导中，结果证实了艾司氯胺酮的抗炎作用，围术期使用亚麻醉剂量的艾司氯胺酮也可以降低患者术后血清IL-6 和CRP 水平，发挥一定的抗炎作用。然而，近年来的研究发现，氯胺酮的长期使用有可能反过来会促进炎症反应的发生，Wang等[29]和Shahani 等[30]分别从基础水平和临床研究中证实了长期滥用氯胺酮引发炎症反应，表明滥用氯胺酮所致的风险已不容忽视。

目前，已有大量研究表明单独使用右美托咪定或氯胺酮均可以起到抗炎作用。然而，关于右美托咪定联合氯胺酮对机体血清炎症因子的影响的相关研究仍然较少，且仍存在一些争议。王丽等[31]一项临床研究发现，在术中给予患者静脉应用氯胺酮联合右美托咪定能显著降低心脏手术患者体外循环期间的炎症反应。符方泳[32]研究表明，艾司氯胺酮和右美托咪定联合应用于围术期，可以减少机体组胺产生和炎症因子的释放，在抑制术中应激反应和抗炎具有协同效果。此外，高锦文等[33]研究发现，右美托咪定联合氯胺酮应用时，血清中P 物质、前列腺素E2、一氧化氮等疼痛介质的含量较单药组均显著降低。然而，联合组血清中IL-2、TNF-α、干扰素-γ（IFN-γ）等炎症因子的含量却显著高于单药组，表明右美托咪定和氯胺酮联用可以有效缓解疼痛，但并无减少炎症因子的作用。

综上，虽然近年来已经有一些研究对右美托咪定和氯胺酮联合使用对炎症因子的影响进行了探讨，但目前仍然存在争议，且对于艾司氯胺酮炎症作用的影响是否有别于氯胺酮的研究仍然较少。未来需要更多大规模、多中心、前瞻性的实验研究，以确认联合使用的有效性、安全性以及对机体的长期影响。

4 小结

右美托咪定与艾司氯胺酮联合使用，既能拮抗右美托咪定单药带来的交感神经阻滞作用，稳定血流动力学，也能改善艾司氯胺酮单药所致的精神不良症状，起到脑保护作用。二者通过特定作用的相互抵消减少不良反应，在减少应用剂量的同时提供更加有效的镇静和镇痛效果，同时提高药物使用的安全性，在烧伤患者术中麻醉以及术后换药镇痛中的应用有一定优势。右美托咪定具有一定的抗炎作用，且抗炎效果与给药剂量及给药时间相关，氯胺酮既能够产生抗炎作用，同时也具有促进炎症反应的作用，是免疫调节的“双刃剑”，而艾司氯胺酮对炎症作用的影响是否有别于氯胺酮目前鲜有研究，值得进一步探讨。