儿童非人类免疫缺陷病毒肺孢子菌肺炎3 例报告并文献复习

余杭 杨志国 张婧杰 徐丁

肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）是一种由耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii，PJ）感染引起的真菌性肺炎，与T 细胞抑制、巨噬细胞缺陷或其他免疫功能缺陷相关[1]。作为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者最常见且严重的并发症之一，其危害已被人们所熟知。然而，随着免疫抑制相关疾病的不断增加，PJP 的发病率在其他患者群体中也呈上升趋势，包括长期激素治疗、血液或实体恶性肿瘤、器官移植以及接受免疫调节或生物治疗的患者[2]。尽管如此，关于非HIV 相关的PJP 的临床数据仍相对有限，尤其是在儿童患者中。因此，本研究报道了我院3 例非HIV PJP 患儿的临床资料，并结合文献复习，对相关临床特点及诊疗经过进行讨论。

1 临床资料

病例1，男，11 岁。2018 年7 月确诊为局灶增生性紫癜性肾炎Ⅲa 期，确诊后至本次入院期间行7 次环磷酰胺冲击治疗，并长期间断行激素、免疫抑制剂治疗，入院前2 个月使用醋酸泼尼松（1.25mg·kg-1·d-1）与吗替麦考酚酯（25mg·kg-1·d-1）。2022 年6 月19 日患儿因咳嗽、胸闷、呼吸困难持续5 天入我院。体格检查示精神反应可，肺部未闻及干、湿性啰音。入院当天饮水后出现剧烈咳嗽、呼吸困难，呈端坐呼吸，经皮血氧饱和度降至88%，遂即转入PICU。入院各项检查示：白细胞3.5×109/L，淋巴细胞1.33×109/L，淀粉样蛋白A 15.25mg/L，血沉18mm/h，C 反应蛋白3.6mg/L，CD4+T 细胞亚群24%，CD8+T 细胞39.7%，NK 淋巴细胞10.7%，总B淋巴细胞亚群25.6%，总蛋白54.6g/L，白蛋白33.3g/L。乳酸脱氢酶447U/L，真菌（1，3）-β-D 葡萄糖检测（G 试验）325.6pg/mL，尿微量白蛋白51mg/L，尿隐血3+，肌酐44.2μmol/L，胸部X 线示双肺野多发斑片影。CT 检查示双肺多发斑片影、条索状影。结核杆菌双因子检测、HIV 血清学检测、血培养、咽拭子培养均为阴性。入院诊断：①急性支气管炎；②肾型过敏性紫癜。起初予以头孢唑肟抗感染、化痰、扩容等对症治疗，入院3 天病情恶化，行有创呼吸机辅助通气。第4 天完善支气管肺泡灌洗液高通量基因检测（mNGS）示存在耶氏肺孢子菌（序列数2945）、人类疱疹病毒5 型（序列数17）、人类疱疹病毒4 型（序列数2）、人类疱疹病毒1 型（序列数1），考虑耶氏肺孢子菌感染，予以管饲复方磺胺甲噁唑片（TMP-SMX，18mg·kg-1·d-1），每12h 给药1次，疗程3 周。同时联合美罗培南抗感染等治疗，在治疗8 天后，肺部影像示病变情况改善，临床明显好转并顺利撤机，患儿病情好转出院。出院后3周复查胸部CT 示右肺下叶外侧基底段少许炎症，较之前吸收。在1 年的随访中，感染未复发。

病例2，男，13 岁。2018 年4 月确诊为急性淋巴细胞白血病（B-ALL 中危）后，先后行VDLD方案（长春新碱+柔红霉素+培门冬酶+地塞米松）、CAM 方案（环磷酰胺+阿糖胞苷+巯嘌呤）、大剂量甲氨蝶呤巩固等治疗，1 年后常规化疗至疗程结束，现处于维持期。2021 年2 月5 日因咳嗽、发热、气促3 天就诊我院。查体：体温38.6℃，右侧肺部呼吸音减低。实验室检查结果提示存在炎症反应（白细胞2.4×109/L，淋巴细胞0.25×109/L，中性粒细胞1.47×109/L，单核细胞比率0.26%，C 反应蛋白74.72mg/L，淀粉样蛋白A 163.36mg/L，降钙素原0.175ng/mL，血沉53mm/h），血红蛋白97g/L，血小板185×109/L，CD4+T 细胞亚群51.7%，CD8+T 细胞41.2%，NK 淋巴细胞2.9%，总B 淋巴细胞2.8%，总蛋白47.1g/L，白蛋白29.1g/L，乳酸脱氢酶654U/L，G 试验202.50pg/mL，肌酐31.3μmol/L，痰 培养示鲍曼不动杆菌阳性，胸部CT 示双肺散在絮状、斑片状影。结核杆菌感染T 细胞检测、HIV 血清学检测均为阴性。入院诊断：①重症肺炎；②急性淋巴细胞白血病。入院第2 天患者突然出现呼吸急促，后在高流量面罩吸氧下，经皮血氧饱和度维持在85%～90%，遂转入PICU。结合患儿病史、体征及相应检查，高度怀疑耶氏肺孢子菌感染，遂予以口服TMP-SMX（17mg·kg-1·d-1），每6h 给 药1 次，疗程3 周。第3 天在无创呼吸机辅助通气下，经皮血氧饱和度约85%，动脉血气分析结果示氧分压55mmHg，二氧化碳分压28mmHg，遂给予有创呼吸机辅助通气。第4 天深部痰液mNGS 示肺孢子菌（序列数28624）、龋齿放线菌（序列数96167）、副流感嗜血杆菌（序列数13669）、人类疱疹病毒7 型（序列数895）、人巨细胞病毒（序列数20）、人类疱疹病毒6B（序列数12）、人类α 疱疹病毒1 型（序列数9）。在TMP-SMX 治疗7 天后，肺部影像学好转，临床症状明显改善并顺利撤机。经联合美罗培南、更昔洛韦抗感染、化痰、营养心肌等对症治疗后，患儿病情好转出院。出院后4 周复查胸部CT示右肺上叶后段少量絮状渗出。在2 年的随访中，感染未复发。

病例3，女，4 个月。出生后20 余天确诊为卡梅综合征，出院后长期服用西罗莫司口服液（0.6mL/d，疗程3 个月），醋酸泼尼松片（3mg·kg-1·d-1，逐渐减量，疗程2 个月），并定期复查。2023 年1 月13 日因发热7 天，呼吸困难4 天，伴咳嗽咳痰，于外院带气管插管转入我院。查体：体温38℃，左耳后可见4cm×5cm 暗红色斑块，听诊双肺可闻及湿性啰音及喘鸣音。入院完善相关检查：白细胞7.8×109/L，淋巴细胞1.11×109/L，中性粒细胞5.67×109/L，中性粒细胞比率0.73%，单核细胞比率0.08%，淀粉样蛋白A 136.8mg/L，血红蛋白102g/L，血小板246×109/L，C反应蛋白7.8mg/L，降钙素原0.251ng/mL，白介素-6 21.10pg/mL，血沉14mm/h，总蛋白63.3g/L，白蛋白28.7g/L，丙氨酸氨基转移酶43U/L，乳酸脱氢酶1 402U/L，G 试验＞600pg/mL，肌酐16.1μmol/L，痰培养示鲍曼不动杆菌阳性，胸部X 线示双肺野弥漫性絮状影。HIV 血清学检测阴性。入院诊断：①重症肺炎；②卡梅综合征；③房间隔缺损。入院后予以万古霉素联合舒巴坦抗感染、化痰、保肝等对症治疗，期间出现反复心率下降，最低可降至30 次/min，多次行胸外按压、复苏囊加压给氧等抢救治疗。入院第9 天顺利撤机，但仍有间断高热，高浓度面罩吸氧下血氧饱和度维持在90%。第11天完善胸部CT 示双肺斑片状磨玻璃影。入院第12天深部痰液mNGS 示肺孢子菌（序列数155）、鲍曼不动杆菌（序列数997227）、细环病毒29 型（序列数5）、人类疱疹病毒1 型（序列数1），考虑合并耶氏肺孢子菌感染，予以口服TMP-SMX（20mg·kg-1·d-1），每6h给药1 次，疗程3 周。治疗8 天后，复查胸部CT 较前好转，临床症状明显改善，患儿病情好转后出院。在半年随访中病情无复发。

2 讨论

与HIV 感染的PJP 相比，非HIV 型PJP 起病急，病程进展快，易出现呼吸衰竭，死亡风险高[3]，通常表现为发热、干咳、呼吸困难、呼吸急促、严重氧合障碍，伴或不伴肺部湿性啰音[4]，与本研究3 例患儿临床特征大致相符，该3 例患儿均行有创呼吸机治疗，预后好，肺部感染均痊愈后出院。病例1 以咳嗽、呼吸困难入院，但肺部听诊未见明显异常，这与之前研究相似[5]，部分PJP 患儿可出现症状与体征分离表现。本研究3 例患儿均存在乳酸脱氢酶和G 试验水平明显升高，说明乳酸脱氢酶、G 试验可作为PJP 辅助诊断指标。有研究表明[6]，当乳酸脱氢酶＞379U/L 和G 试验＞285.8pg/mL 时，对PJP的诊断灵敏度和特异度分别为85%和77%，92%和96%，但该研究并未对患儿基础疾病进行分组讨论，Damiani 等[7]发现在不同基础疾病中G 试验诊断效能存在差异，在血液恶性肿瘤中灵敏度只有64%。因此对于临床表现疑似PJP 且G 试验阴性的患儿，应综合分析，以免漏诊。

非HIV 型PJP 的肺部影像学表现以双侧弥漫性间质浸润为特征，疾病初期X 线示肺部常无明显变化，因此对于疑似PJP 的患儿应尽早完善胸部CT 检查。PJP 的CT 检查[8]典型表现为弥漫性磨玻璃影，有小叶间隔增厚，随病情进展可出现肺泡渗出性改变，呈现铺路石征。由于常合并其他感染，PJP影像学表现并不典型，本组病例以斑片状影多见，与国内报道相似[9]。诊断PJP 的金标准是在肺实质或下呼吸道分泌物中证实PJ 的存在。目前国内多采用对呼吸系统标本（深部痰液或肺泡灌洗液）进行六胺银染色镜检、mNGS 或PCR 检测对PJP 进行确诊[5，9，10]。本研究1 例诊断通过肺泡灌洗液、2 例通过深部痰液行mNGS 发现耶氏肺孢子虫序列。2 例患儿由于病情不能耐受支气管镜，采用了诱导痰液NGS 诊断为PJP。这3 例患儿都存在免疫抑制等高危因素，结合临床症状及影像学检查，且治疗后明显好转，因此PJP 的诊断基本明确。有报道称大部分非HIV 型PJP 患儿有免疫抑制基础疾病，病程中多伴有人类疱疹病毒和细菌感染，是治疗失败的危险因素[11]。本研究3 例患儿均合并人类疱疹病毒感染，1 例合并副流感嗜血杆菌，因合并混合感染病情严重，所有患儿均行有创呼吸机和抗PJ 及抗菌治疗，1 例联用更昔洛韦治疗，另外2 例未采用抗人类疱疹病毒治疗，3 例均治愈出院，考虑感染以PJ为主。

对于PJP 的诊断，除临床表现、生化指标、影像学特征、病原体检测外，需同时结合感染的危险因素进行分析。本研究中3 例患儿均存在基础疾病，有糖皮质激素和（或）免疫抑制剂用药史，3 例外周血淋巴细胞总数下降，2 例完善淋巴细胞亚群检查中，1 例NK 细胞、总B 淋巴细胞明显下降，是PJP的高危人群。日本Shoji 等[12]在研究中发现，220例PJP 患儿基础疾病以血液系统恶性肿瘤（45.0%）最常见，其次为实体肿瘤（37.7%）、原发性免疫缺陷病（27.7%）、实体器官移植（12.7%），而目前国内尚缺乏大样本的统计数据，对于存在高危因素的个体，进行PJP 预防治疗非常重要。欧洲白血病感染会议（ECIL）指南[13]针对PJP 的预防性治疗建议为：ALL 患者从诱导治疗至维持治疗结束；自体和异基因造血干细胞移植患者从植入至移植后分别至少4个月和6 个月；对于应用阿仑单抗、氟达拉滨、利妥昔单抗及长期应用大量激素（泼尼松20mg/d，超过4 周）等药物的患者，建议至完成治疗后至少6 个月。对于肝移植患者，欧洲肝病协会（EASL）[14]建议在移植后应接受至少6～12 个月的预防性治疗。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）[15]建议肾移植患者在移植后也应给予至少6 个月的预防性治疗。而目前对于实体瘤、自身免疫性疾病、肾脏疾病及其他需要长期使用激素或免疫抑制剂治疗的慢性疾病，尚缺乏专家共识。

对于临床疑似非HIV 型PJP 患儿，建议立即抗PJ 治疗。本研究中2 例患儿入院4 天内开始PJP治疗，在治疗7～8 天时出现临床改善并顺利撤机，与之前报道类似[5]。1 例患儿入院12 天开始PJP治疗，因诊断延迟致开始治疗时间较晚，但经抗PJ治疗后，肺部感染治愈。3 例患儿抗PJ 治疗方案为单用TMP-SMX，TMP 剂量按15～20mg·kg-1·d-1计算，分2 次或4 次给药，疗程21 天，肺部感染均好转出院。国内有报道卡泊芬净联合TMP-SMX 在重症非HIV 型PJP 患者中取得了较好的疗效[9]，且优于单用TMP-SMX 治疗[16]。也有研究认为，二者联用的治疗作用较单药并无显著性差异[17]。但本研究表明，PJ 对磺胺类药物敏感，所以仍被推荐为一线治疗药物。

综上所述，对于有基础疾病、免疫抑制高危因素的非HIV 感染PJ 患儿，急性起病，出现发热、干咳、进行性呼吸困难等症状，肺部影像学示磨玻璃改变，伴有LDH、G 试验升高，应高度怀疑PJP。因此类患儿肺部体征、胸片有时表现不明显，所以应尽早完善CT 检查，并推荐早期应用NGS 诊断此类不常见病原菌，在及时给予TMP-SMX 治疗的同时应注意混合感染，而对于高危患儿规范性预防用药，仍有待于进一步探索。