终末期肝病神经系统并发症发生机制的研究进展

杨世欣 曹攀 石春霞 王钰鲲 张清奇 郭金 张丹眉 龚作炯

在终末期肝病 ( end-stage liver disease,ESLD)患者中,常伴有认知和意识障碍、行为异常、昏迷等中枢和周围神经系统并发症[1],包括肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE)、肝性脊髓病(hepatic myelopathy,HM)、弥漫性脑水肿、获得性肝脑变性和渗透性脱髓鞘综合征等。神经系统并发症严重影响了ESLD患者的日常生活和工作能力[2],尤其表现为睡眠觉醒节律紊乱[3];同时,患者的亲属也承担着重大的经济和心理负担[4]。因此,早期识别、诊断ESLD神经系统并发症,对提高患者生活质量、减轻经济负担至关重要。

ESLD神经系统并发症的发病机制复杂,迄今尚未完全清晰。目前,大多数学者认为氨在其发病机制中起主要作用[5]。除了高氨血症,其他致病因素如氧化应激、全身炎症、锰升高、肝移植(liver transplantation,LT)等也可能协同诱导和加重神经系统并发症。本文就近年来ESLD神经系统并发症的发生机制研究进展作一概述,以期为临床治疗提供策略。

一、高氨血症

大量研究表明[6,7],氨是与肝衰竭相关的神经病理生理过程的主要参与者。在ESLD患者中,肝脏解毒功能降低,来自肠道的氨等有害物质直接进入体循环并至脑组织,导致脑功能障碍,包括记忆力受损、注意力缩短、睡眠-觉醒倒置、脑水肿、颅内高压、癫痫发作、共济失调和昏迷等一系列神经精神系统症状[8]。细胞外液中的氨通过扩散、通道、与K+竞争K+转运蛋白和通道、水通道蛋白穿过细胞膜,影响膜电位和细胞内pH,从而导致脑代谢紊乱和一系列的继发神经系统并发症。A.Martinez-Hernandez等[9]用光学显微镜免疫组织化学技术检测到谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS) 在大鼠脑中分布定位于神经星形胶质细胞中,因此星形胶质细胞是氨毒性的主要目标。然而,与星形胶质细胞共同培养的神经元几乎不受暴露于氨神经毒素的影响,这种神经保护作用可能是由星形胶质细胞清除自由基的能力、对氨的解毒作用和(或)其神经营养作用介导的[10]。在高氨血症状态下,星形胶质细胞内谷氨酰胺积累,产生渗透压并膨胀。星形胶质细胞内合成的过量谷氨酰胺被输送到线粒体,并被代谢为氨和谷氨酸。氨水平过高会导致线粒体膜电位受损,并损伤线粒体功能[11],而线粒体是中枢神经系统(CNS )细胞中以 ATP 形式产生化学能的中心。随后,线粒体功能障碍导致中枢神经系统细胞的能量代谢异常。同时,氨会促进老化大脑的突触功能受损,从而导致记忆力减退[12]。

二、氧化应激

氧化应激,即活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生与抗氧化系统的清除能力之间的不平衡,是酒精、药物、病毒感染、环境污染物和饮食成分等多种因素引起肝损伤的关键因素,会导致肝细胞内蛋白质、脂质和 DNA 的降解[13],进而导致肝病的进展。ROS通常在细胞消耗氧气的过程中自然产生,是氧化磷酸化系统的副产物。无论何种病因引起的肝功能障碍,慢性肝病通常伴有氧化应激增加。ROS主要通过细胞色素P450酶在肝细胞的线粒体和内质网中产生[14],参与肝纤维化反应并导致缺血坏死和细胞凋亡。此外,氨刺激的星形胶质细胞激活 N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate,NMDA) 受体,从而降低抗氧化酶的活性并增加 ROS 的产生[15]。药物的摄入也可以通过增加细胞氧化剂和脂质过氧化以及肝脏中抗氧化剂的消耗来诱导氧化应激[16]。过量的氧化剂可以氧化 RNA,从而破坏大脑中蛋白质合成。因此,在临床工作中,检测肝细胞中的氧化标记物可以为临床诊断肝损伤程度并观察药物疗效提供方案。

三、锰

锰(manganese,Mn)是一种必需的微量金属,对正常的细胞功能和新陈代谢至关重要。然而,与其他必需金属不同,Mn的细胞水平稳态机制尚未确定。在ESLD中,肝功能受损导致氨、锰等神经毒素排出不足,从而进入脑循环;此外,门体分流也可以促进神经毒素进入脑循环[17]。过量的Mn积聚在基底神经节的富含铁(ferrum,Fe)的大脑区域,特别是在苍白球中,从而破坏多巴胺能功能,导致运动功能障碍[18]。Kang Liu[19]等通过研究揭示了HM患者运动相关灰质区域的异常。尸检和常规MRI研究证实,慢性肝功能衰竭和肝性脑病患者的广泛灰质丢失是由于基底神经节中顺磁性物质的沉积,尤其是锰[20]。前田[21]等发现,在T1W1显示高信号的大脑区域,平均锰浓度高于正常水平。因此,推断高浓度锰的沉积可能导致T1加权图像上的高信号和苍白球神经细胞死亡。

四、肝移植后神经系统并发症

肝移植 (liver transplantation,LT) 是治疗终末期肝病的唯一方法[22]。随着LT的技术进步,特别是免疫抑制和重症监护治疗技术的提高,LT后长期幸存者的数量较前增加。因此,慢性神经系统并发症的检出率也随着移植受者存活率的提高而增加。神经系统并发症仍然是LT后常见的并发症。尽管部分患者的神经认知功能在LT术后存在短期改善[23],但是仍存在一些LT患者在 LT 后表现出持续的神经认知症状[24],甚至持续数年,其中包括既往没有肝性脑病发作史的患者。

LT后的神经系统并发症包括脑病、谵妄、幻觉、妄想和癫痫发作等,其中以脑病最为常见[22]。这些并发症的性质和程度可能与营养缺乏有关,例如蛋白质营养不良以及维生素和微量元素缺乏[25]。神经系统并发症的发展通常与免疫抑制剂的神经毒性和机会性感染有关,他克莫司与免疫亲和素的结合会阻断蛋白质对神经元功能的保护作用,环孢菌素A通过抑制诱导型一氧化氮合酶活性,降低脑内NO水平,从而导致血管收缩。减少抑制剂的使用或转换为替代药物通常会改善临床症状[26]。终末期肝病模型 (model of end-stage liver disease,MELD) 评分≥20分是神经系统并发症发展的独立危险因素[27]。此外,在 LT之前存在糖尿病、饮酒或显性HE的患者,移植后发生神经系统并发症的风险增加[28],且认知异常更为严重,神经系统结局更差。LT 后的神经系统并发症严重影响患者的生活质量并导致住院时间延长,给医疗保健系统造成进一步的经济负担。

五、小结

ESLD伴神经系统并发症发病率较高,病理基础复杂,其发病机制目前尚未清楚。尽管长期以来,大多数学者认为氨中毒学说为其主要关键发病机制,然而这一机制不是神经系统并发症的唯一原因,其他因素之间的相互作用也对发病机制有所贡献。氨与其他因素相互影响,共同加重肝损害并引起神经系统并发症。深入研究和探讨ESLD神经系统并发症的发病机制,可以为协助临床早期诊治提供方向,并有效改进治疗方案,改善患者预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。