胆汁淤积性肝病药物治疗研究进展

葛启超 陆伦根

作者单位：200080 上海交通大学附属第一人民医院消化科

胆汁淤积是一种以胆汁形成、分泌和排泄障碍为主要特征的慢性肝病,胆汁酸(BA)在肝内异常积聚并进入体循环[1],其致病因素包括遗传、梗阻、药物或免疫等。胆汁淤积临床表现有瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等,早期常无症状,仅表现为血清ALP和GGT水平升高,病情进展后可出现高胆红素血症,严重者可导致肝硬化、肝衰竭甚至死亡。然而,胆汁淤积性肝病缺乏有效的治疗手段,虽然一线药物熊去氧胆酸(UDAC)可以部分缓解胆汁淤积症状,但仍然有部分患者存在无应答的情况,目前胆汁淤积症唯一的潜在根治手段仍然是肝脏移植。

BA被认为是调节脂质和碳水化合物代谢的重要介质。在生理条件下,BA被分泌到肠道参与食物的消化吸收,大约95%的BA可以在肠道被有效地重吸收并通过门静脉再循环到肝脏,而少量的从头合成也仅仅用来维持胆盐池的相对恒定。在健康的个体中,由于BA代谢与循环的稳态,肠上皮细胞、门脉血和肝细胞中的BA浓度可以保持在较低水平[2]。然而,在胆汁淤积症患者中,由于各种因素导致的BA从肝脏到肠道的排出减少,肠肝循环的动力大大降低,异常累积的BA导致胆管内皮细胞和肝细胞的损伤,最终发展成不可逆的器质性病变[3]。因此,靶向BA的合成与代谢以及肠肝循环是治疗胆汁淤积性肝病至关重要的策略。本文对目前治疗胆汁淤积性肝病药物研究进展进行了总结。

一、靶向核受体及其信号通路

肝脏对于BA淤积的耐受性较强,人类可以通过调整核(激素)受体来对抗胆汁淤积的影响。随着核受体的发现,胆汁淤积性疾病的治疗取得了很大进步。核受体超家族是人类最大的转录调节家族,由48个成员组成。核受体作为配体激活的转录因子,控制包括BA稳态、脂质和葡萄糖代谢、炎症、细胞增殖、组织修复和纤维化的基因,并且在肝内广泛表达于肝细胞、胆管细胞、肝星状细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞[4],这使得核受体家族成为治疗胆汁淤积性疾病有潜力的药物。目前,胆汁淤积性肝病治疗策略中主要聚焦的核受体家族成员有法尼醇X受体(FXR)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)。

(一)靶向法尼醇X受体/胆汁酸受体(FXR)及其下游通路

核受体法尼醇X受体(FXR)在胆汁酸、葡萄糖和脂质稳态中起重要作用[5]。作为细胞内BA受体和BA体内平衡的关键调节剂,FXR已成为胆汁淤积性肝病的中心治疗靶点[6-8]。因为FXR的表达水平在各种胆汁淤积性疾病中(如PBC)出现不同程度的降低,因此通过FXR激动剂可以减少肝内过度累积的BAs。FXR激活的治疗机制主要包括增加胆盐输出泵的转录以促进肝内BA排出、减少钠离子-牛黄胆酸共转运蛋白(NTCP)表达进而减少肝脏的BA摄取、抑制BA合成限速酶细胞色素7A1(CYPA1)的表达。目前FXR激动剂主要分为类固醇和非类固醇两种类型。

在类固醇型FXR激动剂中,奥贝胆酸(OCA)是20年来唯一获得美国FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的药物,可显著改善对熊去氧胆酸(UDCA)治疗应答不佳或不耐受的PBC患者的胆汁淤积生化指标。OCA的机制主要是通过活化法尼醇X受体,间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达,进而抑制胆酸合成。然而,高剂量OCA除了可以导致严重瘙痒以外,还与代偿期PBC患者的肝失代偿风险增加有关[9],因此OCA被禁止用于失代偿性肝硬化、有既往失代偿事件发生或代偿性肝硬化和门静脉高压证据的患者。

与类固醇FXR激动剂相比,非类固醇FXR配体不再具有BA的类似结构,对FXR具有更高的亲和力,并且具有不同的药代动力学、有效性和安全性[10]。目前已经有两种化合物正处于II期临床开发阶段:Cilofexor和Tropifexor。在PBC患者中,Cilofexor被证实改善了胆汁淤积后肝酶和肝纤维化的非侵入性标记物[11],然而用药后瘙痒症状的发生率在不同研究中存在争议。另一种高效的非类固醇FXR激动剂Tropifexor同样在临床试验中显示可以改善肝酶,但是同样有瘙痒的不良反应。这些临床试验表明非类固醇FXR激动剂可能具有与类固醇FXR激动剂相似的不良反应[8]。

FXR的下游靶蛋白成纤维细胞生长因子19(FGF19)同样是治疗胆汁淤积性肝病的潜在靶标。FXR刺激回肠末端肠FGF19的产生,FGF19经门静脉循环到达肝脏后,结合FGFR4/β-klotho受体复合物,通过抑制限制酶CYP7A1从而抑制肝脏BAs的合成。然而,FGF19也可促进肝细胞增殖,因此FGF19的表达上调可能有诱发肝癌的风险。在Mdr2/Abcb4-/-硬化性胆管炎小鼠模型中,非致瘤性FGF19模拟Aldafermin (NGM282)被证实可以改善肝损伤,并且没有导致自发性肝纤维化和肝癌[12]。但是在治疗NASH的研究中,NGM282产生了包括诱发胃肠道反应以及低密度脂蛋白胆固醇增加的不良反应[13]。这表明FXR/FGF-19介导的BA合成抑制将导致肝细胞胆固醇水平升高,随后导致LDL-受体下调和血清胆固醇水平升高,这是以后FXR/FGF-19激动剂的研究需要解决的问题。

(二)靶向过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)

PPARs家族参与调节脂质和葡萄糖代谢、调节炎症和纤维化。PPARs家族包含三种亚型,PPARα,PPARγ和PPARδ(也称为β),它们在各类肝脏实质和非实质细胞中有不同的表达水平,这使它们成为治疗代谢性和胆汁淤积性肝病潜在药物。

PPARɑ的核心作用在于调控脂质代谢,许多研究已经证实了PPARɑ配体贝特酸盐(Bezafibrate和Fenofibrate)对胆汁淤积症的有益作用。它们的药理学作用是通过抑制BA合成、刺激磷脂排泄(抵消BA对胆管的固有毒性)和抗炎作用(通过抑制NFκB信号通路)介导的[14]。在最近的一项安慰剂对照治疗PBC的III期试验中,经过2年随访,Bezafibrate 400 mg/d的剂量使31% UDCA无反应患者的ALP和胆红素恢复正常,并且肝纤维化标志物(肝硬度值和肝纤维化增强评分)也有改善[15]。该研究中患者对Bezafibrate的耐受性良好,该药物的不良反应主要包括血清肌酐升高和肌痛。然而Bezafibrate目前还未被批准用于治疗胆汁淤积性肝病。另一种选择性PPARα激动剂Fenofibrate在一些治疗PBC的小型研究中也显示出了良好的疗效[8]。与PPARα相比,PPARγ在BA代谢调节中的直接作用尚未报道。

PPARδ同样参与调控BA和脂质代谢以及炎症和纤维化反应。PPARδ不仅在肝细胞中表达,而且在胆管细胞、库普弗细胞和肝星状细胞中也有表达。Seladelpar是目前临床开发的唯一用于PBC、PSC和NASH治疗的PPARδ激动剂,并且在PBC中获得了迄今为止最稳健的结果[16]。Seladelpar除了可以减少BA的合成,还可以降低胆固醇的合成,并抑制其在膳食中的吸收,从而降低了可用于合成BA的胆固醇水平。然而,PPARδ的激活会促进癌细胞存活和癌症进展,这可能会限制其在临床的应用。其他一些双靶点激动剂,比如Elafibranor(PPARɑ/δ激动剂)和saroglitazar(PPARɑ/γ激动剂)的研究也正在进行中。

二、靶向BA的肠肝循环

除了调控肝脏核受体,阻断BAs的回肠再吸收可以增加初级胆汁酸以及胆固醇的消耗,对于治疗胆汁淤积症和代谢性脂肪肝病也有积极的作用。通过鼻胆管引流或外科手术的方式可以实现胆汁酸肠肝循环的物理中断,除此之外大量临床试验表明,回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)或顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)的非吸收性抑制剂对胆汁淤积症有良好的治疗效果[17,18]。例如,SC-435[19]和A4250 (odevixibat)[20]可降低Mdr2-/-小鼠血清和胆汁中的BA水平。然而,尽管这类肠道特异性的ASBT抑制剂可以有效降低PBC和PSC患者的BA负荷和瘙痒症状,但在相关研究中它们对ALT/AST等反映疾病进展的生物标志物并没有显著影响,并且可以导致腹泻[21-23]。由于IBAT在近端肾小管和胆管细胞中均有分布,系统性的多靶点IBAT抑制剂或许具有更强大治疗潜能。

在最近的一项研究中[24],Caballero-Camino团队评估了一种具有多器官系统活性的新型IBAT抑制剂(A3907)对胆汁淤积性肝病的治疗效果。在Mdr 2-/-小鼠中,转录组学分析表明,A3907能够调节阻塞性胆汁淤积(BDL)的肝脏失调,包括调节细胞生长、氧化应激、脂质代谢和稳态等,并且可以增加BA排泄,降低全身的BA水平。这主要是因为A3907引起了大量的BA尿排泄,使得小鼠的血清和胆汁BA水平得到降低。由于BA的显著肾清除,BDL小鼠中胆汁淤积性肝损伤加重症状(包括急性阻塞性黄疸和肝坏死性炎症)在A3907治疗后部分逆转。A3907还抑制了BDL小鼠循环肝酶、总胆红素和胆固醇的极端升高。这些结果证明在胆汁流动被物理阻断的情况下(如胆总管狭窄或远端胆管癌),A3907具有良好的治疗潜力。此外,该研究还表明,A3907可显著减少胆汁淤积性疾病中胆管细胞的凋亡,并且在生化和组织学水平上均可显著改善胆管损伤。此前的I期临床研究表明,A3907在药理学活性剂量下显示出良好的药代动力学[25],降低了健康人(和正常小鼠)餐后血液循环中结合BAs的水平,并且受试者对A3907具有良好的耐受性。

基于BA合成代谢以及肠肝循环的理论,近些年胆汁淤积性肝病治疗的研究已取得了巨大的进展,但是目前仍然有一些亟需探讨和解决的问题。比如在许多胆汁淤积症的患者中,其肝脏中FXR已经存在代偿性激活,并且可能已经接近其最大的潜力,此时再采取FXR及其通路激活的策略可能收效甚微。此外,尽管抑制BA在回肠的重吸收已经成为了治疗胆汁淤积症的重要手段,并且无论是局部作用还是系统性作用的ASBT/IBAT抑制剂均可改善Mdr 2-/-小鼠的胆汁淤积性肝损伤,但是由于各研究的方法学差异(如动物模型用药周期的选择、药物剂量选择等),这些研究的疗效可能并不具备可比性。最后,由于人类胆汁淤积性疾病的复杂性和异质性,未来还需要更多的临床研究为这些药物提供更强的循证医学证据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。