尿毒症心肌病的研究进展

孙江云，肖根发

（1.赣南医学院第一临床医学院，江西赣州 341000；2.赣南医学院第一附属医院心血管内科，江西赣州 341000；3.赣南医学院心脑血管疾病防治教育部重点实验室，江西赣州 341000）

研究表明，心血管并发症在慢性肾脏病（CKD）死亡原因中大约占50%，其中尿毒症心肌病（UCM）是透析患者的首位死因[1]。 UCM 是由高压力、高容量负荷与复杂的机体内环境相互作用而发生的非特异性心肌病变，病理变化表现为心肌肥大、变性、广泛钙化和心肌间质纤维化等，CKD3 期以上患者普遍会出现UCM，重型UCM 可导致患者出现充血性心力衰竭和猝死[2]。因此，需要及时诊断和治疗UCM，以改善尿毒症患者的预后，降低死亡风险，本文拟就UCM 临床诊治作一综述。

1 UCM 的诊断

心肌组织活检是UCM 的诊断“金标准”，心肌组织活检发现局灶性淀粉样变性高度提示CKD 患者存在心肌病变[3]。 但是，心肌组织活检是有创性检查，临床应用受限， 还需要探索其他的无创简便诊断方法。T1 图像纹理分析（TA）是评估UCM 的一种可行的无创方法。 垂直游程非均一度是一个新的参数，与左室射血分数（LVEF）和心肌应变独立相关，可用于早期发现透析患者心肌纤维化改变[4]。 原胶原I 型羧基末端前肽是一种胶原蛋白衍生的生物标志物，可以作为晚期CKD 患者是否存在亚临床收缩和舒张功能障碍的指标[5]。 UCM 的特征性变化是左心室肥厚和心肌纤维化，可采用经胸超声心动图及心脏磁共振成像识别[6]。可综合超声心动图与活组织多普勒超声系统所测定的Tei 指数判断UCM 患者的左心室肥厚程度和结构改变，评估效果较好[7]。而通过组织二尖瓣环位移参数来识别UCM 患者的左心室是否有收缩功能障碍，其优点为快速、分析简捷、参数获取率高[8]。

2 UCM 的防治

2.1 西药

Chang 等[9]通过动物实验发现采用替米沙坦治疗UCM 后患者心肌炎症和心肌纤维化减轻， 左心室肥大和舒张期早期至晚期传递流速（E/A）比值也得到了逆转。 这提示CKD 导致的心脏左心室射血分数保留性心力衰竭病理学的核心是心脏纤维化，用替米沙坦调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）能够缓解CKD 模型大鼠心脏纤维化并保护心脏舒张功能不全。 UCM 患者经左卡尼汀和高通量血液透析两者联合治疗后，心功能好转，N 末端B 型钠尿肽前体（NTproBNP）、血肌酐（Scr）、血清心脏肌钙蛋白T（TnT）等生化指标改善[10]。

2.2 Klotho

在CKD 动物模型中， 应用Klotho 可减轻心肌重构，延缓病情进展，且安全有效，给UCM 患者的预防和治疗带来希望[11]。 沉默信息调节因子6（SIRT6）蛋白在UCM 中起重要作用，Klotho 可抑制PCS 诱导的SIRT6 泛素化， 上调SIRT6 蛋白表达， 进一步改善UCM 患者的心脏结构和功能， 发挥保护作用[12]。Klotho 还可以调节UCM 患者心脏Ca2+水平。 在CKD小鼠模型中， 内源性Klotho 的过度表达防止了心脏收缩功能障碍和舒张期致心律失常的Ca2+释放[13]。

2.3 运动

CKD 患者可能还没有进入终末期肾病状态就死于心血管疾病。 多项研究表明运动能够改善CKD 患者的身体状况，甚至能够减少并发症，延缓病情进展，降低住院率，减少死亡率等。Baker 等[14]认为运动可以给CKD 患者带来一定的好处， 血液透析患者在透析间期或透析期间进行充足的体育活动，如一周内进行150 min 中等强度运动， 或者75 min 的剧烈运动，或者中等强度运动联合剧烈运动，可以降低血液透析人群心血管相关和全因死亡的风险。 McGuire 等[15]认为尿毒症透析同时联合运动的患者与只透析不运动的患者相比，透析且运动的患者因心肌细胞缺血导致的局部室壁运动异常显著减少。 运动可给UCM 患者带来很多好处， 一定程度上能够防治UCM， 所以CKD患者在积极治疗的同时， 可根据自身情况适量运动，以提高治疗效果及生活质量。

2.4 其他

脂肪细胞的氧化还原状态可控制小鼠UCM 的发展[16]。 宋熊等[17]通过动物实验发现线粒体靶向性H2S供体AP39 能够上调PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬，使CKD 模型大鼠心肌纤维化得到改善。 气体H2S通过激活PI3K/PKB/mTOR 信号通路，抑制细胞自噬。在UCM 小鼠实验中发现H2S 可抑制心肌紊乱和纤维化， 改善UCM 小鼠左室肥厚和舒张功能障碍，对UCM 具有保护作用[18]。Kuma 等[19]通过动物实验发现，抑制尿素转运蛋白能够抑制肾素-血管紧张素系统（RAS），减少水钠潴留，降低高血压、心脏纤维化和改善心脏功能。UCM 模型小鼠ANRIL 和S1PR1 表达上调，miR-181b-5p 表达下调。 ANRIL 沉默介导的miR-181b-5P/S1PR1 轴可恢复UCM 小鼠肾、 心功能， 抑制炎症反应， 减轻心肌和肾组织的病理损伤。Anril 沉默通过调节miR-181b-5P/S1PR1 抑制T 细胞活化，可能参与UCM 的缓解[20]。Ni 等[21]研究结果显示，尿毒症诱发的心功能不全患者的骨桥蛋白（OPN）表达比其他心肌病患者更明显，洛贝托林（LBT）可改善5/6 肾切除小鼠的心功能障碍并抑制其重塑。 LBT通过JNK 信号通路的磷酸化抑制OPN 表达，LBT 通过抑制OPN 表达来改善心肌细胞功能障碍， 保护心脏。 CKD 患者体内的尿毒症毒素、成纤维细胞生长因子-23、转化生长因子-β、血管紧张素Ⅱ等有害因素抑制心脏miRNA-30 的表达， 给予补充miRNA-30，心肌细胞肥大得到改善[22]。

综上所述，UCM 的发病机制涉及多方面，尚未完全阐明。 未来还需提高诊断的精确性和无创性，深入研究简单、方便的诊断方法。UCM 的防治研究开展得较多，且已有部分成熟的防治方法。随着科技的进步，对于尿毒症的相关研究将更加深入， 势必给UCM 患者带来新的治疗方法，使UCM 减少住院率和死亡率，让患者的生活更有质量。