胰高血糖素样肽-1受体激动剂司美格鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽治疗肥胖症的研究进展

傅劲超 任菁菁

2016年，全球18岁及以上成年人超重者超过19亿，其中超过6.5亿人肥胖，39%的18岁及以下未成年人超重，13%肥胖，而且发达国家和发展中国家的患病率均在上升[1]。肥胖与许多健康问题有关，包括增加患冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死、脑卒中和某些类型癌症等慢性疾病的风险。除了对身体健康的影响外，肥胖还具有重大的社会和心理影响。此外，人口的医疗保健服务成本也因肥胖而增加。近期研究显示，到2030年，中国因超重和肥胖造成的医疗费用将达4 180亿元，约占全国医疗总费用的21.5%[2]。解决肥胖问题不仅对于改善健康结果至关重要，而且对于降低医疗保健成本和改善人口的整体福祉也至关重要。

许多患者发现，要坚持严格的饮食和运动以控制体重非常困难，导致减肥计划往往以失败告终。目前，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽已广泛用于2型糖尿病和肥胖症患者中，并取得了良好的疗效，欧洲和美国已就其治疗非糖尿病性肥胖症进行了一些研究，并取得良好的结果。聚乙二醇洛塞那肽属于GLP-1受体激动剂中的周制剂，目前已在中国用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。

1 临床治疗肥胖症的方法

目前，临床治疗肥胖症有多种方法，包括生活方式干预、药物治疗以及减肥手术。生活方式干预包括改变饮食和运动习惯，被认为是肥胖治疗的基础，应在整个治疗过程中始终如一地采用。药物治疗可与生活方式干预结合使用，以增强减肥效果。此外，对于通过生活方式干预和药物治疗未能取得成功的重度肥胖患者，减肥手术是一种可行的选择。这些方法的组合对于成功的长期体重管理可能是必要的[3]。目前，药物奥利司他和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽可用于治疗肥胖。

司美格鲁肽是国外研发的新型GLP-1受体激动剂周制剂（GLP-1RA），于2017年12月上市，与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂或基础胰岛素相比，该制剂已被证明在治疗2型糖尿病患者中具有更好的心血管疾病控制效果。这种新治疗方案的推出为医疗专业人员提供了一种额外的工具，用于更有效地管理患有心血管疾病的2型糖尿病患者。该方案还可能改善2型糖尿病患者的整体健康状况[4]。由于司美格鲁肽在减轻体重方面的显著效果，因此在2021年6月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于体重指数（BMI）≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2的肥胖或超重患者的减肥治疗，以及至少一种与体重相关的并发症[5]，STEP系列试验证明了其对成人体重管理的积极作用[6]。聚乙二醇洛塞那肽注射液也属于GLP-1RA，由我国自主研发，于2019年5月上市，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖水平。

2 GLP-1受体激动剂的作用机制

GLP-1是一种肠道促胰岛素激素，这种激素在调节血糖水平和胰岛素分泌方面起着关键作用，其分泌受多种因素影响，例如膳食成分、营养吸收和肠道微生物群。深入了解GLP-1的分泌机制有助于推动治疗糖尿病新方法的研发。天然产生的GLP-1在释放到血液循环时会经过DPP-4的迅速分解，使其失去活性。然而，这种非活性形式仍具有一定的生理效应，包括对抗动脉粥样硬化和提供心血管保护等作用[7]。GLP-1受体激动剂司美格鲁肽具有高度亲水性的肽链，可与白蛋白紧密结合，从而降低其肾脏清除率并减缓其降解。因此，它的半衰期比其他GLP-1激动剂更长，给药频率更低，这种延长的半衰期也有助于提高药物在糖尿病控制和促进减肥方面的有效性[8]。

GLP-1受体激动剂通过皮下注射后，在下丘脑和后脑区域产生作用，而下丘脑在食欲控制中扮演着关键的角色[9]。GLP-1受体激动剂通过与下丘脑中的GLP-1受体结合发挥作用，从而激活神经元，通过增加饱腹感信号降低食欲和能量摄入。下丘脑中的POMC/CART等神经元活动对于调节食欲至关重要，而GLP-1激动剂则通过作用于这一区域中的GLP-1受体来调控这些神经元的活动[10-11]。这种机制是GLP-1受体激动剂帮助控制血糖和促进减肥的关键途径之一。Blundell等[12]的研究发现，服用司美格鲁肽当天所有膳食的总能量摄入减少了24%。同时，动物实验结果同时表明，在体重减轻的情况下，司美格鲁肽除了影响食欲外，还能调节胃排空，有助于维持代谢活动并预防因体重减轻而引起的能量消耗的代偿性下调[9-10]。具体而言，GLP-1通过一种机制抑制胃肠运动，该机制涉及肌间神经元的硝酸信号和循环氨化依赖过程，最终导致迷走神经的活跃程度降低[13]。司美格鲁肽已被证明可以延迟胃排空并减少胃酸分泌[14]。这是通过减少胃的阶段性收缩来实现的，从而导致给药后第1个小时内胃排空显著延迟[15]。这些作用已在多项临床研究中观察到，突出了司美格鲁肽对肥胖和糖尿病等疾病患者的潜在益处。通过降低胃排空率，司美格鲁肽有助于增强饱腹感并减少能量摄入，最终有助于减轻体重和改善代谢。由于GLP-1激动剂会减缓胃排空，有助于降低餐后血糖水平、增加饱腹感和减少饮食摄入[16]。尤其是GLP-1激动剂的短效制剂已被发现可显著延迟胃排空。一项研究表明，与安慰剂相比，饭后1 h对乙酰氨基酚的吸收减少了31%；然而，摄入后5 h内对乙酰氨基酚的总吸收没有显著差异[17]。短效制剂对胃排空有更大的影响，而长效制剂随着时间的推移对胃排空的影响减弱，因此延迟胃排空可能不是司美格鲁肽对患者最重要的减肥机制。多项研究表明，司美格鲁肽已被证明是最有效的降糖药物之一，而且具有减重特性。相比之下，聚乙二醇洛塞那肽是GLP-1受体激动剂艾塞那肽的改良版，添加了聚乙二醇，作用持续时间比司美格鲁肽更短，也已证明可以降低2型糖尿病患者的血糖水平、增加饱腹感并促进体重减轻。

3 GLP-1受体激动剂司美格鲁肽治疗肥胖症不伴2型糖尿病的研究

SUSTAIN系列全球多中心大规模临床研究包括11 000多例患者，为司美格鲁肽减重、降糖、保护心脏和肾脏等提供了循证基础。研究表明，司美格鲁肽可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）[18]。它可以在近80%的2型糖尿病患者中实现HbA1c＜7%，这一效果相较于其他GLP-1RA更为显著。每周皮下注射一次司美格鲁肽1.0 mg，可显著降低体重达6.5 kg，具有明显的减肥优势，并可改善脂肪、肌肉和内脏脂肪含量[19-22]。

EXPERT研究[23]是一项回顾性研究，使用美国电子健康记录和处方数据，分析了从其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽后HbA1c和体重的变化。结果表明，改用司美格鲁肽6个月后，HbA1c进一步降低（-0.7，95%CI：-0.8～-0.6），这种影响可持续12个月。对于基线HbA1c＞9%的患者，改用司美格鲁肽12个月后HbA1c降低2.2%，改用司美格鲁肽6个月后体重显著减轻（-2.1 kg，95%CI：-2.6～-1.6），可维持12个月（-2.8 kg，95%CI：-3.9～-1.8），在12个月内改用司美格鲁肽可进一步减少体重达4.3 kg。该研究表明，将其他GLP-1RA转换为司美格鲁肽可以显著改善血糖控制效果和体重。

也有研究表明，在完成了20周皮下注射司美格鲁肽的超重或肥胖成年人中，与改用安慰剂相比，连续注射68周的司美格鲁肽更有利于超重和肥胖的非糖尿病成年人的持续体重减轻[24]。

4 GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽治疗肥胖症伴2型糖尿病的研究

2型糖尿病是一种代谢性疾病，其特征是高血糖水平和胰腺β细胞功能障碍，导致蛋白质、碳水化合物和脂肪代谢受到影响。内脏或向心性肥胖通常与2型糖尿病关联，中国肥胖率的上升导致糖尿病等代谢性疾病的增加引起广泛关注。肥胖的原因是多方面的，涉及遗传、新陈代谢和环境因素。高血糖是2型糖尿病及其并发症发展的关键因素[25]。由于2型糖尿病合并肥胖症患者多为超重或肥胖，在药物治疗的选择上，倾向于减轻体重的降糖药物，GLP-1RA因其降糖效果显著、可体重减轻、心肾保护、方便使用等优点，被越来越多的人选择。

GLP-1受体广泛分布于人体的各个器官。司美格鲁肽以葡萄糖浓度依赖性方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，不会改变2型糖尿病患者胰高血糖素升高的反向调节或影响C肽水平。此外，它可增加脂肪组织和肌肉中的葡萄糖摄取，同时抑制肝脏中葡萄糖的产生，从而产生降血糖作用。同样，司美格鲁肽也改善了2型糖尿病患者的胰岛素分泌并增强了胰腺β细胞的最大分泌能力，从而改善了血糖[26-27]。与其他GLP-1受体激动剂相比，司美格鲁肽具有独特的机制，通过食物/奖励机制抑制食欲，减少对食物的渴望，并导致患者对高脂肪食物的偏好相对减少[28-30]。该机制涉及通过迷走神经传入中枢将感觉信息传递至下丘脑摄食中枢，迷走神经传入中枢刺激调节食欲摄入的神经元以减少食物摄入[31-33]。此外，司美格鲁肽可能通过增加饱腹感、抑制胃排空、降低胃肠动力、减少胃壁细胞的胃酸分泌和增加胃肠道黏液的分泌，从而保护胃肠道免受不适和损伤害[34]。

在临床实践中降低葡萄糖水平的方法之一是使用可引起不同程度体重减轻的降糖药物。此类药物包括钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、二甲双胍和α-葡萄糖苷酶抑制剂。SGLT2i通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收并促进其在尿液中的排泄而发挥作用，从而产生降糖作用和减肥效果。然而，使用SGLT2i可能会导致与泌尿系统和生殖器感染相关的不良反应。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，可通过提高外周组织对葡萄糖的利用等方式达到降糖和减肥的作用[35-37]。α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，通过减少肠道对葡萄糖的吸收起作用，可以降低餐后血糖，有一定的减肥作用[38]。司美格鲁肽是一种具有减肥作用的降糖药[39]，是目前临床中减肥效果最好的降糖药之一。2021年发表在《新英格兰杂志》上的研究[40]将1 961例非2型糖尿病肥胖患者进行生活方式的干预和管理。该研究要求患者BMI≥30 kg/m2或BMI＞27 kg/m2以及不止一种与体重相关的疾病。患者被分为司美格鲁肽组和安慰剂组，为期68周。在第68周，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组的体重减轻更显著，司美格鲁肽组和安慰剂组分别有86.4%和31.5%的患者体重减轻≥5%；司美格鲁肽组和安慰剂组体重减轻≥10%的患者百分比分别为69.1%和12.0%；体重减轻≥15%的患者百分比分别为50.5%和4.9%。因此，司美格鲁肽在减重方面具有一定的优势。有研究表明，聚乙二醇洛塞那肽对单纯性肥胖小鼠的空腹血糖（FBG）有明显改善，中、高剂量的聚乙二醇洛塞那肽可以减轻单纯性肥胖小鼠的体重，但存在一定的低血糖风险[41]。有肥胖症伴2型糖尿病患者在使用聚乙二醇洛塞那肽12周后，其血脂和血糖水平有所下降。其中，体重与治疗时间、性别、原体重有一定关系[42]。单独使用二甲双胍不能很好地控制血糖的2型糖尿病患者使用聚乙二醇洛塞那肽连续12周治疗后，试验组有超过一半的受试者HbA1c水平＜7%，并且显示出优异的安全性和有效性[43]。此外，在超重或肥胖的2型糖尿病患者中，与二甲双胍相比，除了生活方式干预或口服降糖药物治疗外，每周一次皮下注射聚乙二醇洛塞那肽，持续16周，体重明显减轻[44]。但需要更多的试验来确定聚乙二醇洛塞那肽的治疗效果是否可以长期维持。

5 GLP-1受体激动剂司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽治疗肥胖症的安全性

与其他GLP-1激动剂一样，司美格鲁肽的使用偶尔会有不良反应，其中最常见的是胃肠道反应。这些反应如恶心、胃肠胀气和呕吐，通常是轻微的和短暂的，不会显著影响试验的结果。在司美格鲁肽治疗肥胖症过程中，可能会出现低血糖的症状。司美格鲁肽的使用禁忌证包括胰腺炎、胆囊问题、低血糖、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变、心率过快、存在自杀行为以及甲状腺C细胞瘤风险。药物的最大耐受剂量通常取决于这些不良反应。因此，在治疗过程中也需要注意药物的剂量，避免剂量不当引起不良反应。为了评估STEP试验中胃肠道不良反应的情况，Wharton等[45]对司美格鲁肽引起的此类影响的严重程度进行了详细分析，研究发现司美格鲁肽组患者发生的不良反应一般为轻中度，而且多为一过性，仅有少数病例停药，但其胃肠道不良反应发生率仍高于对照组。聚乙二醇洛塞那肽的不良反应也主要是胃肠道反应，但与司美格鲁肽比较，不易出现低血糖。

总之，在使用GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽时，为了尽量减少肥胖治疗过程中不良反应的发生，需要密切监测患者的生理状况和药物耐受性，并及时给予指导和安抚。

6 总结

目前，全球肥胖患病率持续上升，对个人和公共卫生系统构成重大健康挑战。饮食调整和定期运动等生活方式干预应构成减肥治疗的基础，药物可作为辅助手段以实现额外的减肥效果。GLP-1激动剂司美格鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽已被证明可降低食欲、减少能量摄入并延迟胃排空，从而导致体重减轻，而且对2型糖尿病和肥胖症患者均有确切疗效，并对心血管有益[46-47]。当个体BMI≥30 kg/m2或≥27 kg/m2且存在合并疾病情况时，可以选择药物GLP-1受体激动剂进行治疗。

综上所述，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽有望成为肥胖症的有效治疗选择，尤其是在与生活方式改变结合使用时。临床医师在考虑肥胖患者的治疗方案时应了解这些药物的潜在益处和局限性。现阶段，需要更多的临床试验来提供更多证据证明减肥药在亚洲肥胖人群中的有效性和安全性，尤其是在中国。目前，相关临床研究中纳入的中国患者比例有限，强调对该人群进行更多研究是必要的。