儿童肺炎支原体肺炎与哮喘相关性的研究进展

杨 备 马红娟 王 慧 白佳利 王丽红

1.长治医学院，山西长治 046000；2.山西省长治市妇幼保健院孕产保健科，山西长治 046000；3.山西省长治市妇幼保健院儿科，山西长治 046000

肺炎支原体肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）是学龄期儿童及青少年的一种多见的感染性疾病，占社区获得性肺炎的10%～40%，每几年有个流行期，近年来年龄较小的儿童的患病率也在升高[1]。肺炎支原体（mycoplasma pneumoniae，MP）作为MPP的病原体，是一种缺乏细胞壁的细胞外病原体，是介于细菌和病毒之间的微生物。

哮喘是一种由气道炎症引起的慢性肺部疾病，以气道高反应性为特征，近年来，许多国家儿童哮喘的发病率有所上升，全球约有70 000名儿童死于哮喘，对儿童的健康构成重大威胁[2]。哮喘的病因是复杂的，包括遗传和环境因素，发生哮喘的主要风险因素是吸入的物质和颗粒物，许多专家认为感染也是哮喘的重要致病因素之一[3-5]。

1 MP感染对哮喘的影响

研究表明，MP感染患儿的哮喘发病率显著增加，谢甜等[6]发现，MP感染后，至少6%的MPP患者在3年内出现喘息，进而加大哮喘发病率。MP感染被认为是哮喘发病的原因，也是哮喘恶化的重要因素[7]。目前尚不清楚儿童MP感染引起的哮喘能持续多久，是否在未接受治疗时有所缓解，当病原体被完全消除时是否治愈。本文就目前已有的研究进行探讨，对MP感染与哮喘的关系进行概括。

1.1 MP参与哮喘的启动

MP不仅是一种传染源，也是一种过敏原[8]。Sandra等[9]的研究显示，在51例首次哮喘发作的患儿中，26例患儿证实为急性MP感染，对这26例患儿观察1年，其中有一半以上的患儿出现反复喘息，同时在第一次发生哮喘的MPP患儿中超过50%具有个人或者家族过敏史，这表明MP感染可能参与哮喘的开始。肠道菌群的改变在MPP的免疫反应中也起着关键作用，其中肠道内反刍菌和丁酸梭状芽孢杆菌的显著下降导致炎症反应加剧，这可能会促使MPP儿童出现哮喘[10]。

1.2 MP参与哮喘的发作及发展

研究发现[11]，MP感染可能导致辅助性T细胞1型（TH1）和辅助性T细胞2型（TH2）免疫反应的不平衡，导致TH2细胞因子显性化，这可以刺激细胞因子和炎症介质的释放，如TGF-β1、血管内皮生长因子、内皮素-1和肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白，促进气道重塑、慢性气道炎症和气道高反应性，从而诱导哮喘发作。同时，作为一种特异性抗原，MP可诱导立即或延迟的超敏反应，并可能导致过敏性气道炎症，促进生成具有针对性的抗体，这可能介导1型过敏反应，因此，MP可能导致哮喘的发展[12]。

1.3 MP与哮喘恶化及控制不良相关

众所周知，在MP急性感染过程中，会产生一种独特的细菌二磷酸腺苷（ADP）-核糖基化和空泡毒素，它会引起一种被称为社区获得性呼吸窘迫综合征（CARDS）的过敏性综合征，该综合征可导致上皮损伤和免疫反应激活，感染初期的严重炎症意味着这种感染在急性加重的发展中起作用[13]。哮喘患儿急性期比稳定期感染MP的风险多4.4倍，提示近期急性感染是儿童哮喘急性加重的重要诱因，而非慢性感染[14]。Jay等[15]研究发现，难治性哮喘患儿的MP检出率超过50%，提示该病原体在患儿的呼吸道中可长久存在，诱发慢性感染和定值，使哮喘时间延长和加重，因此使喘息等相关症状反复循环。Monica等[16]对MP阳性和阴性的两组哮喘患儿都予以大环内酯类抗生素治疗，发现MP检测阳性的哮喘患儿呼吸系统功能比MP检测阴性的哮喘患儿恢复明显更好，同时表明MP感染与哮喘控制不佳存在一定关系。

综上，儿童MP感染不仅参与哮喘的发生、发展，还与哮喘患儿的急性发作、复发及哮喘加重有关，尤其是在未接受抗生素治疗的中、重度MP感染患儿中。

2 MP感染相关哮喘发病机制

2.1 气道上皮细胞吸附学说

该学说目前被临床认可程度较高。在发生MP感染时，一种名为以P1蛋白为主的黏附分子附着在气道上皮细胞表面，释放一系列有毒物质如过氧化氢、超氧离子等介导细胞毒反应，导致呼吸道上皮细胞受损、黏液纤毛清除外来物质的功能减弱，上皮细胞肿胀、坏死、脱落，黏膜下神经末梢裸露，最终引起气管堵塞和气道高反应[17]。

2.2 免疫炎症损伤

近年来越来越多的研究证明免疫炎症损伤是MP感染相关喘息及其启动哮喘的重要分子生物学机制。MP感染后，引起机体一系列细胞因子和炎症介质如白介素（IL）-4、IL-5、IL-2和CD8+等的释放，从而引起气道免疫性炎症损伤[18]。

3 哮喘使MP易感性增加

哮喘患儿也会增加MP感染的易感性，经历过喘息的儿童会诱导气道的TH2炎症，表现出气道高反应性和炎症，这可能会降低气道消除MP感染的能力，从而促进MP定植和感染[19]。哮喘患儿经过敏原刺激后，会使具有帮助机体清除病原微生物作用的表面活性蛋白A（SP-A）水平降低；Erpenbeck等[20]通过对哮喘患者肺泡灌洗液中SP-A分析发现，虽然其总量较正常儿童无明显差异，但是SPA1/SP-A较正常人升高，因此可能影响SP-A与MP的结合，导致其抗感染作用减弱。正常人高表达一种短片段上颚、肺、鼻咽克隆1（SPLUNC1），SPLUNC1蛋白具有清除MP及增加机体免疫应答和增加机体抗菌作用的功能。但当机体发生哮喘时，该蛋白表达明显降低，从而使机体感染MP的概率增加[21]。TLR是一类模式识别受体的总称，在各种细胞表面都可表达，能清楚识别入侵的病原体，诱导机体产生免疫应答，患儿发生哮喘时，TLR2的激活受到抑制，清除MP的能力降低[22]。哮喘患儿可引起T细胞及B淋巴细胞免疫功能紊乱，这也可能是增加MP易感性的一个原因。当然，哮喘患儿气道中微生物的种类、数量及分布较正常儿童存在差异，可能也影响着机体免疫功能的改变。

4 哮喘合并MPP时特殊细胞因子的变化

4.1 炎症因子

患有喘息或哮喘和急性MP感染的患儿血清TNF-α、IL-4和IL-5水平显著升高。此外，IL-4、IL-5和IL-13的诱导可以触发IgE的产生、嗜酸性粒细胞的功能和生理变化，包括支气管阻塞、血管生成、水肿和细胞壁增厚，所有这些都可以在哮喘的发病机制中发挥重要作用，因此血清TNF-α、IgE和IL-5可作为早期诊断合并哮喘和MP感染的参考指标，它们不仅可为确定疾病进展提供证据，而且可以指导该疾病的临床治疗[23]。与哮喘发展相关的另外两种重要细胞因子是IL-2和IL-4，IL-2表达增加可能会产生更高水平的炎症，促进哮喘的发展，相反，IL-4是一种抗炎蛋白，增加IL-4表达可以减少炎症，从而保护宿主免受哮喘的影响[24]。研究表明，在MPP患儿中，IL-18和选定的趋化因子IL-8、CXCL9、CXCL10以及正常T细胞表达和分泌的上调激活调节（RANTES）水平显著增加，表明这些介质在这种急性呼吸道感染的发病机制中起着重要作用。有研究表明，重症肺炎患儿IL-18水平显著低于非重症肺炎患儿，这表明一些哮喘患儿在受到MPP影响时，IL-18反应不足，这可能与该组患儿的肺炎更严重有关[25]。

4.2 淋巴细胞表面抗原

哮喘使机体存在体液和细胞免疫功能双重紊乱，表现为辅助性T细胞功能增强，而抑制性T细胞功能低下，无论是在哮喘急性期还是稳定期，哮喘患儿肺泡灌洗液中T细胞的功能异常主要表现在CD4+/CD8+的下降，这种改变在合并MP感染的哮喘患儿中尤为突出[26]。

4.3 抗体

作为一种特异性抗原，肺炎支原体可引起即刻或延后的超敏反应，随之发生过敏性气道炎症，诱导产生大量抗体IgE和IgG，此外，MP感染还与特异性IgM反应有关，特异性MP-IgM的产生可能在哮喘发作中发挥一定的作用[27]；但并不是所有的研究都同意急性加重程度和IgM水平之间的关系，例如，Duenas等[28]研究发现哮喘患儿的IgM阳性结果与急性加重严重程度并无明显差异。

5 哮喘合并MPP的治疗

抗感染治疗：大环内酯类药物是治疗学龄前儿童MP感染引起的呼吸道疾病的首选药物，在支气管哮喘的综合治疗中加入大环内酯类药物可以改善疾病的病程和预后[29]。除大环内酯类外，其他抗生素也可用于哮喘合并MP感染的治疗。国外几项研究显示曲连霉素可改善哮喘的临床和实验室标志物，并有助于减少类固醇剂量[30]。

抗炎治疗：根据2018年修订版的《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识》[31]，MP感染患儿接受大环内酯类抗生素治疗及雾化吸入糖皮质激素治疗可以有效控制气道非特异性炎症与高反应性，加快气道上皮细胞功能的恢复，有利于对外来病原体的清理。孟鲁司特对1型白三烯受体有很高的选择性，因此可以有效限制炎症因子的积累，减少胃液分泌，阻断支气管收缩，松弛支气管平滑肌，改善肺功能。

6 结论与期望

MPP与哮喘是儿童常见疾病，MP感染和哮喘呈双向相互作用，其中一种情况易诱发另一种情况，但其中的潜在机制至今仍未完全确定，这需要以后进行大量实验来探索。哮喘急性发作的患儿，若是由感染引起，在进行合理治疗后病情未见明显好转时，建议行MP病原学检测，如若存在MP检测阳性，在抗哮喘治疗的基础上，需予以大环内酯类抗生素规范治疗，这有利于更好地控制哮喘的再次发作以及呼吸系统功能的恢复。