阿伐曲泊帕的临床应用进展

郝晓静 马梁明

山西医科大学第三医院（山西白求恩医院山西医学科学院同济山西医院）（太原030032）

血小板减少症在我国定义为血小板计数（platelets，PLT）＜100 × 109L-1［1］，欧美国家则通常定义为PLT ＜150 × 109L-1［2］。血小板生成减少、破坏或消耗过多以及分布异常是导致血小板减少的主要原因［1］。血小板由骨髓中的巨核细胞分化而来。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是主要由肝合成和分泌，并释放至血液循环的信号肽，其具有调控巨核细胞成熟和促血小板生成的作用，为机体内促进血小板生成最主要的细胞因子［3］。TPO 受体是由c-Mpl 基因编码的635 个氨基酸组成的蛋白质，包括细胞外细胞因子结合区、跨膜结构域和结合信号分子的细胞质结构域，包括Janus 激酶（JAKs）和信号转导与转录激活因子（STATs）等［4］。

促血小板生成药物包括重组人白细胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）和血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonists，TPO-RA，TRAs）。rhIL-11 有多种生理功能，在多种疾病中发挥作用，促血小板生成并非其单一效应［5-6］。第1 代TRAs 药物包括重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）和巨核细胞生长和分化因子（megakaryocyte growth and differentiation factor，MGDF）。由于rhTPO 临床试验结果不理想，PEG-rHuMGDF 会诱导抗TPO 的自身抗体的产生，西方国家已在2001年终止对两者的研发［7］。第2 代TRAs 药物包括3 类，TPO 肽类模拟物（罗米司亭，romiplostim），与TPO 结合在TPO-R 的相同；TPO 非肽类模拟物，与内源性TPO并无序列同源性，包括艾曲泊帕（eltrombopag）、阿伐曲泊帕（avatrombopag）、芦曲泊帕（lusutrombopag）、海曲泊帕（hetrombopag）；以及TPO 受体激动剂抗体（TPO 微抗体，MA01G4G344），其中TPO 受体激动剂抗体尚未见临床研究，罗米司亭及TPO 非肽类模拟物是临床上主要应用的升血小板药物，但由于部分人群对其无反应或因副作用无法耐受而应用受限，新的TRAs 药物正在研究中，本文就阿伐曲泊帕的临床应用进展做一综述。

阿伐曲泊帕是一种口服生物有效的小分子TPO-RA，同其他TPO 非肽类模拟物相似，均结合于跨膜区，模拟内源性TPO 刺激巨核细胞增值和分化，促进血小板生成［3］，与内源性TPO（结合于胞外区）不具有竞争关系，两者存在叠加效应，罗米司亭给药途径为皮下注射，艾曲泊帕螯合铁和钙等多价阳离子，海曲泊帕可能螯合钙，两者均需空腹口服，阿伐曲泊帕随餐服用，芦曲泊帕则不受进食限制［8-11］。阿伐曲泊帕增加血小板计数，但并不影响血小板的活化及反应性［12］，体内外实验研究显示其药理活性强于艾曲泊帕［13］，在促血小板生成方面存在剂量和暴露依赖效应［9］，慢性肝病（chronic liver disease，CLD）相关血小板减少症患者在应用最大推荐剂量阿伐曲泊帕治疗时，平均QTc 的延长效应预计不会大于20 ms［9］。

阿伐曲泊帕分布容积约为180 L，与人血浆蛋白结合率＞96%，血浆峰浓度（Tmax）中位时间为5～6 h，平均半衰期（t1/2）为19 h，清除率（CL）为6.9L/h，主要在肝脏中通过细胞色素P450（CYP2C9、CYP3A4）进行代谢，88%通过胃肠道代谢（其中未被代谢的占34%），6%经肾脏代谢［9］。阿伐曲泊帕药动学变异性在随餐服用时比在禁食状态下降低40%～60%，与低或高脂肪膳食同服时，Tmax 会延迟0～2 h。年龄（18～86 岁）、体质量、性别、种族、任何程度肝损伤及轻中度肾损伤（肌酐清除率≥30 mL·min-1）都不影响阿伐曲泊帕药代动力学。年龄（＜18 岁）和严重肾损害（肌酐清除率＜30 mL·min-1，Cockcroft-Gault）包括需要血液透析的患者目前尚不清楚［9］。

1 原发性免疫性血小板减少症

原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点［14］。促血小板生成药物是ITP 二线治疗的首选推荐［14］。

在一项随机、国际多中心的Ⅲ期试验［15-16］，分为核心研究期（6 个月）和开放标签扩展期中，慢性ITP（cITP）患者随机口服阿伐曲泊帕（n= 32）或安慰剂（n=17）治疗。阿伐曲泊帕初始剂量为20 mg/d，然后根据反应滴定至最小剂量5 mg/d 或最大剂量40 mg/d。研究结果及后期分析报告显示两组达到主要终点（累计PLT ≥50 × 109L-1且未发生出血性抢救）的时间为（12.4 周vs.0.0 周；P＜0.001），血小板应答（PLT ≥50 × 109L-1）率或完全应答（PLT ≥100 × 109L-1）率分别为第8 d（65.6%vs.0%；P＜0.001）或（37.5%vs.0%；反应P＜0.001）；第28 d（84.4%vs.0%；P＜0.001）或（71.9%vs.0%；P＜0.001），第6 个月（87.5%vs.5.9%；P＜0.001）或（81.3%vs.5.9%；P＜0.001）。核心研究中的持久应答者在延长期访视中分别达到96.1%的应答和60.1%的完全应答。出现持久的临床相关反应的患者（核心研究的最后8 周中有6 周PLT ≥30 ×109L-1）分别为64.0%和0%。超过一半（57.1%）的长期糖皮质激素服用患者减少或停用糖皮质激素。

汇集两项Ⅲ期试验和两项Ⅱ期试验的安全性数据包括128 名接受为期29.1 周（中位数）的阿伐曲泊帕（2.5～40 mg/d）治疗并进行一次剂量后安全性评估的患者和22 名安慰剂对照者的数据。阿伐曲泊帕组和安慰剂组发生频率≥10%的不良反应包括头痛（31%vs.14%）、疲劳（28%vs.9%）、挫伤（26%vs.18%）、鼻出血（19%vs.18%）、上呼吸道感染（15%vs.5%）、关节痛（13%vs.0%）、牙龈出血（13%vs.0%）、瘀点（11%vs.9%）和鼻咽炎（10%vs.0%）［9］。应用阿伐曲泊帕治疗的9 例患者（7%）共发生11 起血栓栓塞事件（动脉或静脉），其中2 例（1.6%）发生脑血管意外；1 例患者经历了3 次事件［17］。

总体来说，阿伐曲泊帕使大多数ITP 患者实现了临床意义上持久的血小板计数提高，作为cITP患者的二线治疗是有效的，且耐受性良好。FDA及EMA 目前批准罗米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕用于ITP 的治疗，我国尚未批准阿伐曲波泊帕，但另有海曲泊帕。大量数据表明罗米司亭、艾曲泊帕治疗ITP 的长期疗效及安全性良好，且总体疗效相当［18］，阿伐曲泊帕与两者相比，血栓栓塞事件的发生率相当，约为6%～7%，其中阿伐曲泊帕和艾曲泊帕与安慰剂相当，罗米司亭可能高于安慰剂组［19］。国内海曲泊帕的Ⅲ期临床试验［20］显示其疗效及安全性良好，但目前数据较少。总体来说，阿伐曲泊帕相对于其他TRAs 副作用更少，或许是一种更好的选择，但临床上TRAs 的应用也存在限制，因为并不是每种药都适用于所有患者，一部分患者对其无反应或因不良反应无法耐受，可转换另一种TRAs［21-23］。

2 慢性肝病相关性血小板减少症

CLD 相关血小板减少症患者最常见的血液学并发症。大约6%的慢性肝炎患者和78%的肝硬化患者会出现血小板减少［24］。重度血小板减少症患者（PLT ＜50 × 109L-1）的主要治疗手段是血小板输注［24］，也可选择给予TRAs，与血小板输注相比，更加方便且并发症较少［25］。

ADAPT-1 和ADAPT-2 是两项设计相同的多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验［26］，分别纳入231 例和204 例择期行手术的重度CLD 相关性血小板减少症患者。根据平均基线血小板计数，分为低基线队列（＜40 × 109L-1）和高基线队列（40～50 ×109L-1），两队列均连续5 d 按2∶1 随机口服阿伐曲泊帕（低基线队列60 mg/d，高基线队列40 mg/d）或安慰剂治疗，在最后一次服药后5～8 d 进行手术，术后随访4 周。主要终点为术后7 d 内不需要输注血小板或出血后进行抢救，次要终点为基线期至手术当天PLT ≥50 × 109L-1。结果显示，阿伐曲泊帕组患者比安慰剂组患者到达主要终点的比例更高，在ADAPT-1 中，低基线队列为（65.6%vs.22.9%）和高基线队列为（88.1%vs.38.2%）；在ADAPT-2 中，低基线队列（68.6%vs.34.9%）和高基线队列（87.9%vs.33.3%），到达次要终点的比例同样更高。

在2项研究安全性汇总分析中，两组在治疗期间出现的不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）的发生率相似（低基线血小板计数队列：56.0%vs.58.2%；高基线血小板计数队列：51.3%vs.50.8%），大多数事件为轻度至中度［27］；最常见的TEAE（≥3%）包括发热、腹痛、恶心、头痛、疲劳和外周水肿［9］。与安慰剂组（12.8%）相比，联合阿伐曲泊帕组的治疗相关TEAE（9.5%）更低。阿伐曲泊帕组和安慰剂组3 级TEAE 的发生率（10.9%vs.10.3%）相似，严重不良事件（serious adverse event，SAE）发生率为（7.3%vs.9.0%），包括胃肠道出血和低钠血症（各2 例），部分门静脉血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）（阿伐曲泊帕组1 例），以及急性心肌梗死和弥散性血管内凝血/肺栓塞（安慰剂组各1 例）［27］。阿伐曲泊帕治疗既没有增加PVT风险，也没有使肝功能恶化［27］。

阿伐曲泊帕和芦曲泊帕治疗CLD 相关血小板减少症均在FDA、EMA 获批。2 项关于芦曲泊帕的Ⅲ期临床试验［28-29］结果显示L-PLUS-1 和L-PLUS-2到达主要终点（在术前不需要输注血小板）的比例为（79.2%vs.12.5%，P＜0.0001），（64.8%vs.29.0%；P＜0.0001），TEAT 发生率为（8.3%vs.2.1%）和（47.7%vs.48.6%），与阿伐曲泊帕相比，两者到达主要终点的比例相似，芦曲泊帕的TEAE 发生率更低。

3 肿瘤治疗相关血小板减少症

肿瘤治疗相关血小板减少症（cancer therapyrelated thrombopenia，CTRT）是指由抗肿瘤治疗导致的血小板生成减少或（和）破坏增加，临床表现为外周血中血小板计数低于100 × 109L-1［30］。CTRT 主要干预措施包括输注血小板和给予促血小板生成药物（rhIL-11、TRAs 等）［31］。

3.1 化疗所致血小板减少症化疗所致血小板减少症（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是肿瘤患者接受骨髓抑制化疗的常见并发症［32］。

一项随机、双盲的国际多中心Ⅲ期临床试验［33］，旨在评估阿伐曲泊帕治疗实体肿瘤（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌）化疗周期内出现的CIT（血小板计数＜50 × 109L-1）的疗效和安全性。研究纳入122 例成年患者，57 名（47%）在开始当前方案前未接受化疗，94 名（77%）正在接受第1～2 次整体化疗方案，随机分配接受阿伐曲泊帕（n= 82）或安慰剂（n= 40），化疗前后各5 d 接受阿伐曲泊帕（60 mg/d）或安慰剂治疗，主要终点为不需要血小板输注、化疗药物剂量减少（≥15%）或因血小板减少延迟给药（≥4 d），中位随访时间为31 d（IQR：22-61）。两组达到主要终点的患者比例相似（ITT：57/82［70%，95%CI：58～79］vs.29/40［73%，95%CI：56～85］；差异-3.0%（95%CI：-21.6～15.6）；P= 0.72；PP：51/60［85%，95%CI：73～93］vs.27/32［84%，95%CI：67～95］；0.6%（95%CI：20.8～22.1）；P= 0.96），但这可能是由于安慰剂组血小板计数自发恢复率高，而不是阿伐曲泊帕缺乏疗效［34］。

两组发生SAE 的比例为（15/82［18%］vs.8/40［20%］），其中血小板减少（4/82［5%］vs.4/40［10%］）。阿伐曲泊帕组包括血小板减少4 例（5%），全血细胞减少3 例（4%），贫血、粒细胞减少性发热、白细胞增多、白细胞减少、口腔炎、肺炎、血乳酸脱氢酶升高、缺血性脑梗死、腔隙性梗死和毛细血管泄漏综合征各1 例（1%）。安慰剂组包括4 例（10%）血小板减少，2 例（5%）贫血和中性粒细胞减少，1 例（3%）白细胞减少、肺炎和脑缺血［34］。其他包括出血事件（5/82［6%］vs.3/40［8%］），血栓栓塞事件（2/82［2%］vs.1/40［3%］）［34］。常见的3～4 级TEAE（≥10%）为中性粒细胞减少（22/82［27%］vs.16/40［40%］）、白细胞减少（19/82［23%］vs.5/40［13%］）、贫血（16/82［20%］vs.9/40［23%］）和血小板减少（16/82［20%］vs.14/40［35%］）［34］。

以上结果表明，阿伐曲泊帕提高了血小板计数，且安全性良好，但安慰剂组的结果也出乎意料的好，两者相似。值得注意的是该研究并未纳入严重持续性CIT 患者，或许在这类患者中，阿伐曲泊帕会发挥更大的作用，对此进一步的研究，可能会取得更好的结果。国外阿伐曲泊帕用于治疗CIT 已获得FDA 孤儿药资格认定，并正在研究其适应症［35］。国内专家基于一项研究推荐TRAs 用于CTRT 的治疗［30］，此试验纳入101 例CIT 患者，连续口服阿伐曲泊帕5 d，或达到停药指征（PLT ≥100× 109L-1或较基线上升≥50 × 109L-1），结果显示在当前化疗周期内，阿伐曲泊帕升血小板的有效率为87.1%，其中25 例患者接受血小板输注，仅1 例患者发生出血事件，且未发现TEAE［36］。

3.2 靶向治疗、放疗及免疫检查点抑制剂治疗导致肿瘤患者血小板减少症一个小样本病例报道，阿伐曲泊帕治疗使用多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂的患者，可以提高并维持其血小板计数［37］。1 例关于阿伐曲泊帕治疗抗pd1 抗体诱导的获得性巨核细胞性血小板减少症（acquired amegakaryocytic thrombocytopenia，AAT）的报道结果也显示其可增加血小板计数，不需要血小板输注［38］。放疗相关血小板减少症则未见报道。总体上，阿伐曲泊帕治疗在这方面的治疗仍在尝试性阶段。

4 再生障碍性贫血

再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种骨髓造血衰竭（BMF）综合征［39］。血小板输注是最常见的支持治疗，但血小板周期短，且血小板输注是移植失败的危险因素［40］。相比之下，TRAs 更具有优势，目前艾曲泊帕已广泛用于对免疫抑制治疗（IST）反应不足或联合标准IST 作为一线治疗的重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia，sAA）患者。

一项旨在评估阿伐曲泊帕治疗复发或难治性sAA 的疗效和安全性2 期研究中［41］。另一项阿伐曲泊帕在非sAA 患者中的安全性和有效性的2/3期临床试验正在国内进行中［42］。在一项小样本研究中，8 例因肝肾功能异常不耐受强化IST 联合艾曲泊帕治疗的sAA 患者，换用阿伐曲泊帕治疗后，获得三系缓解，且耐受性良好［43］。

目前仅有艾曲泊帕治疗AA 通过了FDA、EMA的批准，既往关于艾曲泊帕治疗AA 的疗效和安全性的综合分析其显示疗效显著，然而同时也存在克隆进化的风险，伴随着不良事件［44］。国内海曲泊帕治疗sAA 已完成Ⅱ期临床研究，结果显示其疗效和安全性良好，且已获批，但仍未完成Ⅲ期临床研究，且尚不明确是否导致克隆演变或加速其进展［45］。阿伐曲泊帕与两药相似，且不良反应较艾曲泊帕少，虽未明确后期克隆转化风险，可能也适用于sAA。

5 移植相关性血小板减少症

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是多种血液系统恶性疾病的重要治疗手段，血小板减少是其常见并发症［46］，如持续孤立性血小板减少症（prolonged isolated thrombocytopenia，PIT）或继发性血小板恢复失败（secondary failure of platelet recovery，SFPR）。目前，对于HSCT后血小板减少的患者，除血小板输注外没有标准的治疗方案。

一项旨在评估阿伐曲泊帕联合间充质干细胞（MSCs）治疗异基因造血干细胞移植后血小板减少症的疗效和安全性的回顾性研究［47］纳入16 例患者，其中13 例完全缓解（PLT ＞50 × 109L-1且连续7 d 不需要血小板输注），中位时间为32（7～426）d，2 例部分缓解（20 × 109L-1≤PLT ＜50 ×109L-1且连续7 d 不需要血小板输注），分别为治疗后52 d 和230 d，总体疗效良好，无明显副作用。

关于TRAs 在HSCT 后血小板减少中的应用，目前已有许多研究显示TRAs 提升了血小板计数且减少了血小板输注，整体上显示罗米司亭对SFPR 的缓解率高于PIT，艾曲泊帕则相似，然而这些研究的总体质量较差［48］，目前阿伐曲泊帕在这方面的数据较少，期待其更多的临床研究。

6 总结

相比其他TRAs，阿伐曲泊帕更具有一些优势，例如罗米司亭有产生中和抗体的风险［49］，艾曲泊帕伴随的一些不良事件，如白内障，肝毒性，门静脉血栓形成［8，50］。此外，罗米司亭及艾曲泊帕均有骨髓纤维化的风险［8，49］，阿伐曲泊帕是否与之相关，目前尚不清楚，仍需进一步的研究。在治疗成人cITP、择期行侵入性检查或手术的成人CLD 相关性血小板减少症及CIT 患者中，阿伐曲泊帕已被证明具有良好的疗效及安全性，为这些患者提供了新的可代替性治疗选择。在其他方面，已有小样本数据显示阿伐曲泊帕用于sAA、HSCT 后血小板减少症的疗效及耐受性良好，但仍需多中心、大样本数据研究支持。新的临床适应症包括HIV/AIDS，MDS，CTRT 导致的肿瘤患者血小板减少症等正在探索中。