二氧化碳激光联合干扰素治疗宫颈低级别上皮内病变伴HR-HPV感染患者的临床效果

张祥凤 何 娟 吴泽俊 庄雅丽

安徽医科大学附属妇幼保健院综合妇科，安徽合肥 230000

宫颈低级别上皮内病变是宫颈发生病变的一个持续性过程，随着病变的进展，可发展为宫颈癌，此病多见于中年妇女，研究发现，近来发病率逐渐增高，发病年龄也逐渐年轻化[1]。WHO女性生殖器肿瘤分类（2014）建议将鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial neoplasia，SIL）分为低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial neoplasia，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial neoplasia，HSIL）[2]。SIL的发生与人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染有着密不可分的关系[3]，尤其是高危型人乳头瘤病毒（highrisk human papillomavirus，HR-HPV），HPV 的一过性感染，常导致LSIL的发生，对于LSIL，约有60%的患者可自然转归，约30%病变持续存在，约10%进展为HSIL，甚至宫颈癌[4-5]。关于子宫颈癌筛查异常结果及癌前病变处理，2019年美国阴道镜和子宫颈病理协会（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）提出对于持续存在2年及以上的宫颈上皮内病变Ⅰ级（CIN Ⅰ）患者，可选择门诊随访或治疗[6]，虽然HR-HPV一过性感染及LSIL的自然愈合率高，但对于HPV持续感染者或病变持续存在者，如不进行干预，可能会向不好的结局发展，如HSIL、宫颈癌等。因此，对于LSIL的患者，应积极采取干预措施，目前，对于LSIL的治疗方案包括各种抗HPV的药物阴道上药，宫颈物理治疗（冷冻、激光、微波、高频电波、光动力）、宫颈环形电切术（LEEP）等。单独药物治疗，用药时间较长，患者的依从性不佳；随着生育政策的放开，越来越多的患者对于宫颈治疗产生顾虑，要求保留宫颈的完整性，故LEEP手术已不作为LSIL治疗的首选术式；而二氧化碳（CO2）激光正好解决了他们对于手术引起的并发症造成的困扰，因为宫颈激光汽化术已被证明不会影响后续妊娠的结果[7]，且患者痛苦感及疼痛感降低，时间短，价格合理，出血少，不良反应少，无须住院[8]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年9月至2021年7月就诊于安徽医科大学附属妇幼保健院（我院）门诊且满足纳入及排除标准的患者183例。采用随机数表法分为三组，分别为CO2激光治疗组（61例）、干扰素治疗组（61例）、联合治疗组（61例）。纳入标准：①符合《妇产科学》[9]中诊断的LSIL；②间隔半年以上2次宫颈HPV检查结果为同一型HR-HPV阳性者；③阴道镜下宫颈鳞柱交界完全可见，为Ⅰ型转化区。排除标准：①合并急性生殖道炎症；②阴道不明原因出血者；③合并严重的心身疾病不适合进行此治疗者；④治疗依从性差者；⑤处于妊娠期或哺乳期的妇女；⑥HIV感染者；⑦宫颈癌及宫颈高级别病变者；⑧对干扰素制剂过敏者。患者及家属在医护人员健康教育指导下对本研究内容知情，并在相关文件上签字，并且本研究经医院医学伦理委员会批准。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表 1。

表1 三组患者一般资料比较

1.2 主要设备及药物

1.2.1 设备 意大利DEKA公司Smartxide2二氧化碳激光治疗仪、深圳市理邦精密仪器股份有限公司EDAN电子阴道镜、西安天隆科技有限公司全自动医用PCR分析系统、美国BD公司液基细胞自动制片系统。

1.2.2 药物 重组人干扰素α2b阴道泡腾片（北京凯因科技股份有限公司，国药准字S20120019）。

1.3 治疗方法

在治疗期间所有患者禁止性生活、盆浴及游泳等。CO2激光治疗组：嘱患者排空膀胱，采取膀胱截石位躺在妇检床上，阴道镜再次检查宫颈及外阴、阴道，予醋酸及碘溶液染色明确激光的部位和范围。采用Free-hand手术模式，选择HP脉冲模式，功率5 W、频率80 Hz，连续发射模式。CO2激光束定位光斑对准病灶区圆锥形烧灼，工作距离2～3 cm，深度为7～10 mm，宽度为病变区外3～5 mm。干扰素治疗组：非月经期隔日睡前取一枚重组人干扰素α2b阴道泡腾片放置在阴道后穹窿处，每次500 000 IU，连续使用1个疗程即3个月。联合治疗组：前期与激光治疗组治疗方法一致，激光治疗后首次月经干净后开始使用干扰素，同干扰素治疗组。

1.4 结果判定

1.4.1 HR-HPV检查 治疗结束后第3、6、12个月复查宫颈HR-HPV，分别与治疗前宫颈HR-HPV检查结果相比，治疗后宫颈HR-HPV为阴性或感染型别较前减少，则为治疗有效，治疗后宫颈HR-HPV阳性型别较前无变化或型别增加，则为无效；治疗结束后第3、6、12个月三次复查宫颈HR-HPV阳性型别有同一类型HPV感染，则为HR-HPV持续阳性。

1.4.2 TCT检查 治疗结束后第 3、6、12个月复查TCT检查，与治疗前相比，等级较前下降或为NILM，则为有效，反之为无效。

1.4.3 阴道镜检查活检病理 病理学检查结果提示慢性炎症或可见少量挖空细胞，则为有效；提示仍为LSIL，或发现HSIL甚至更高级别病变，则为无效。

1.5 观察指标

比较三组患者治疗结束后第3、6及12个月LSIL的治愈率及HR-HPV转阴率。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示，多组间比较采用F检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗结束后第3、6、12个月HR-HPV的转阴率比较

三组患者在治疗结束后第3、6、12个月宫颈HR-HPV转阴率比较，联合治疗组高于CO2激光治疗组及干扰素治疗组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），多重比较显示CO2激光治疗组与干扰素治疗组、CO2激光治疗组与联合治疗组以及CO2激光治疗组与联合治疗组在治疗结束后第3、6、12个月HR-HPV转阴率比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表 2。

表2 三组患者治疗后第3、6、12个月宫颈HR-HPV的转阴率比较[n（%）]

2.2 三组患者治疗结束后第3、6、12个月宫颈LSIL治愈率比较

三组患者在治疗结束后第3、6、12个月宫颈LSIL治愈率比较，联合治疗组高于CO2激光治疗组及干扰素治疗组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），多重比较显示激光治疗组与干扰素治疗组、激光治疗组与联合治疗组以及激光治疗组与联合治疗组在治疗结束后第3、6、12个月宫颈LSIL治愈率比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表 3。

表3 三组患者治疗后第3、6、12个月宫颈LSIL治愈率比较[n（%）]

3 讨论

SIL是一组与宫颈癌发生密切相关的一种癌前病变状态，可反映宫颈从不典型增生到宫颈原位癌再到子宫颈浸润癌的一系列病理反应，早期进行干预可以有效降低宫颈癌的发病率。该病的发生主要与HPV感染有关，并且HR-HPV持续感染是宫颈LSIL持续和进展的独立危险因素[10]，一般具有3个月的潜伏期[11]。HPV是一种双链DNA病毒，具有抵抗力强、耐干燥、容易生存等特点[12]，对人体皮肤、生殖器及黏膜等部位具有很强的侵袭性，机体免疫力下降后，HPV病毒整合到宿主的基因组中，沉默E2基因，进而对E6/E7基因的抑制作用减弱，造成E6、E7基因过表达，造成感染细胞过度增殖，促使细胞发生形态学改变[13]，进而在组织学上引起变化即镜下可见鳞状基底细胞增生，细胞核轻度异型性，极性轻度紊乱，核分裂象少，局限于上皮下1/3层[14]，即造成低级别上皮内病变，持续HPV感染者可引起高级别上皮内病变甚至宫颈癌。因此，对于LSIL伴持续性HR-HPV感染的患者，应积极采取干预措施。

干扰素是一种具有抗肿瘤、病毒及调节免疫功能等多种功能的活性蛋白质（主要是糖蛋白）。干扰素不能直接灭活病毒，而是通过阻止病毒蛋白质的合成如与靶细胞表面干扰素受体相结合间接诱导细胞内抗病毒蛋白如2-5A合成酶、蛋白激酶等，从而达到抗病毒的作用[15]。另一方面，干扰素通过多种免疫调节作用增强淋巴细胞对靶细胞的特异性毒性、巨噬细胞吞噬功能及NK细胞的功能直接抑制肿瘤细胞增殖，起到抗肿瘤和免疫调节的功能[16]。因此，干扰素被广泛应用于治疗HPV病毒感染，但临床实践发现，干扰素治疗HPV存在转阴率不高、治疗周期长、患者依从性差等不足。CO2激光是一种气体激光器，其在光谱的红外部分发射10 600 nm的波长。水是CO2激光作用的靶分子，然而人体皮肤和其他软组织以及牙齿和骨骼等硬组织含有丰富的水分，它们对CO2激光有很高的吸收率，约98%的能量转变为热能被受照射的组织表面吸收，很少一部分散射或穿透[17]，CO2激光治疗利用其对病变组织的热效应、光化学效应和压力效应破坏病变组织，使病灶组织坏死、脱落后新生的鳞状上皮修复创面而达到治疗目的，此操作是在阴道镜下进行，因此，其操作直观、清晰、动作精准、损伤性小，而且不影响有生育要求女性的生育能力。本研究CO2激光治疗组及CO2激光和干扰素联合治疗在治疗宫颈HR-HPV及LSIL的临床疗效上均优于干扰素治疗组，表明CO2激光能有效治疗宫颈病变，褚楚等[18]也证明了这一结果。但是，单纯CO2激光治疗在抗病毒方面并不是很有效，非治疗面可能残存少量病毒，同时激光不能局部调节免疫功能，这就导致其治疗后复发风险较高。同时本研究CO2激光与干扰素联合治疗LSIL伴持续性HR-HPV效果高于单纯激光治疗组，表明干扰素在HR-HPV转阴及LSIL治愈方面起到了协同作用，互补了CO2激光治疗后的缺点。

综上所述，激光治疗可有效促进病变局部组织坏死、脱落、修复。干扰素能有效去除引起宫颈病变的病原微生物及降低复发率。两者作用特点互补，可以更有效地提高HR-HPV的转阴率，以及更大程度地提高LSIL的治愈率。而且，CO2激光联合干扰素治疗不但在治疗效果上有所提升，还具有创伤小、方便操作、出血少、并发症少等优点，保证了宫颈的完整性，是有生育要求女性首选的治疗方式。因此，CO2激光联合干扰素治疗不失为一种既简单又安全且创伤小的好方法，其具有重要的临床应用价值。