MicroRNA-192在肿瘤中作用机制的研究进展

康 芳，田春梅

（滨州医学院附属医院儿科，山东 滨州 256600）

肿瘤是目前威胁人类健康的严重疾病，对人类的身心健康有着极大的影响。miRNAs 通过调控下游靶基因参与细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等生物学功能，在癌症的发生发展中发挥重要作用，miRNAs 水平的任何变化都会影响其下游靶基因的功能。在与癌症相关的miRNAs 中，近年来对miR-192 的研究引起了很多关注，在这篇综述中，笔者系统阐述了miR-192 在不同肿瘤中的作用机制，旨在更好地了解其作为新型生物标志物在肿瘤的诊断、治疗和预后指标中的作用。

1 miR-192 的分子结构与生物学功能

miRNAs 最早发现于新秀丽小杆线虫，是一种小型的非编码小片段RNA。miRNAs 通过碱基配对匹配与靶mRNA 的3' 非翻译区结合，导致靶mRNA 降解或抑制蛋白质翻译[1]，参与细胞生长、分化、凋亡等生物学进程。在2003 年，Lim 等人首先发现了 miR-192[2], 认为其在细胞增殖、迁移和侵袭、细胞凋亡和上皮间质转化中起关键作用。最重要的是，目前已经证实了miR-192 在痰液、宫颈癌组织、血清和尿液中都能检测到，表明 miR-192 可能在癌症诊断和检测中是有价值的生物标志物[3]。

2 miR-192 在肿瘤中的作用机制

2.1 结直肠癌

研究表明，miR-192 在结肠癌细胞中的表达显著降低，与Ⅰ期或Ⅱ期病变相比，Ⅳ期肿瘤中miR-192的表达显著降低，这表明miR-192 在结肠癌的发生和发展中起重要作用。在结肠癌细胞中，miR-192 可以通过增强E-cad 抑制VEGF 的表达从而降低结肠癌细胞的侵袭和迁移能力，表明miR-192 可以作为肿瘤诊断及治疗的新靶点，为结肠癌的治疗开辟新思路[4]。同时，miR-192 可使结肠癌细胞对GFDS 诱导的细胞凋亡敏感，通过抑制Bcl-2 的表达来增加细胞凋亡。此外，EMT 是结肠癌细胞转移的重要因素，而miR-192 靶向zeb-2 基因可促进EMT。SRPX2 是一种硫酸软骨素蛋白多糖，在血管生成、增强内皮细胞迁移和血管网络形成中起着关键作用。miR-192 通过调控SRPX2 可以抑制结肠癌细胞的增殖、乳酸产生和葡萄糖摄取，影响结肠肿瘤的生长[5]。

2.2 肝细胞癌

在肝细胞癌（HCC）中miR-192 也显著下调。SLC39A6 作为miR-192 的直接和功能性靶基因，可以靶向SLC39A6/SNAIL 通路，从而减弱肝癌细胞的侵袭和转移；还可通过Wnt、TGF-β 和Ras 等靶向信号通路在肝癌的发生发展中发挥关键作用[6]。CRY61 作为癌基因，主要促使肿瘤细胞提高促血管生成/促肿瘤跨膜受体组织因子的表达，在HCC 患者中，CYR61 表达较高的HCC 患者存活率低。miR-192 可以靶向CYR61 基因诱导自噬和细胞凋亡，从而阻碍HCC 的发展[7]。SEMA3A 是一种肿瘤血管生成抑制因子，miR-192 可以通过负调控SEMA3A 的表达促进肝细胞癌的增殖和转移。此外有研究表明，miR-192可以通过TRIM25 基因靶向调控Keap1-Nrf2 通路来控制肝癌细胞存活和生长，从而抑制肿瘤的存活[8]。

2.3 肺癌

罹患肺癌是全球最常见的癌症相关死亡原因，肺癌组织中的miR-192 表达下调，miR-192 通过调节下游靶基因参与肺癌细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭等生物学过程。研究证实，miR-192 的过表达可以抑制TRIM44 的表达，TRIM44 通过调节E3 泛素连接酶参与靶蛋白的泛素化和降解，从而抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭[9]。RB1 可以结合转录因子E2F1调节多种基因的表达，miR-192 通过靶向RB1 基因抑制肺癌细胞的细胞增殖并诱导细胞凋亡。Liu 等人发现，VPS33B 可以抑制 Ras/ERK 通路的信号传导，调节c-Myc/p53/miR-192 信号通路以靶向CCNB1，从而减少非小细胞肺癌中的细胞周期转换和细胞生长[10-11]。

2.4 骨肉瘤

骨肉瘤组织中MMP-11 的mRNA 和蛋白表达上调，过表达miR-192 能够下调MMP-11 的表达，减少骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡，在骨肉瘤的诊断和治疗中有作用[12]。Bazavar 等人发现miR-192 能够增强甲氨蝶呤对 MG-63 骨肉瘤癌细胞的敏感性。骨肉瘤细胞中miR-192 的表达水平与USP1 呈负相关，miR-192 可靶向USP1 基因通过细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡来抑制细胞增殖，抑制细胞迁移和侵袭，增强骨肉瘤细胞的细胞化学敏感性[13]。miR-192 通过下调Tcf7 的表达，使Wnt 信号通路失活，进而降低Cyclin D1、Snail 和Survivin 的表达，从而抑制骨肉瘤细胞的生长、迁移和侵袭[14]。

2.5 白血病

近年来，学者们一直在研究白血病发生的分子机制，为治疗这种恶性疾病寻找新靶点。CCNT2 作为细胞周期依赖性蛋白激酶的调节者，可控制细胞周期的进程。miR-192 过表达可通过抑制CCNT2 的表达，诱导细胞周期停滞于G0/G1 期，显著抑制急性髓系白血病（AML）细胞的增殖[15]。ULK1 与AML 的诊断、预后及治疗策略有关，是miR-192 的下游靶基因。miR-192 可通过调节下游靶基因ULK1 的表达来调节患者的高白细胞血症，促进白血病细胞的自噬启动[16]。同时，miR-192 可以直接靶向AC7，影响细胞内cAMP 水平，并影响全反式维甲酸诱导的急性早幼粒细胞白血病细胞分化[17]。在一项急性髓系白血病中的microRNA 调控网络研究中发现miR-192 可以通过调控ZSWIM3、DUSP16 和ACVR2A 等数个靶基因在AML 中发挥作用，但其具体作用机制尚未明了。

3 总结

miR-192 在结直肠癌、肝细胞癌、肺癌等恶性肿瘤中低表达，发挥抑癌基因的作用，通过靶向其下游基因，控制肿瘤细胞增殖、血管侵袭、转移、诱导细胞凋亡等生物学功能，从而抑制肿瘤细胞的生长和进展。近年来，miR-192 已经成为用于多种癌症诊断和治疗的分子靶点，并且成为判断预后的潜在生物学标志物，但其确切的作用机制尚不完全清楚。本综述主要对miR-192 在肿瘤细胞中现有的作用机制进行整理，对于其潜在的作用仍需进一步研究。