丙泊酚复合艾司氯胺酮或芬太尼在无痛人工流产术中的应用

周洁芳 黄义洲 向文跃 梁秀生

（广州医科大学附属第六医院/清远市人民医院麻醉科，广东 清远，511500）

静脉全身麻醉是妇科门诊人工流产术常用的麻醉方法，所用的麻醉药物中，丙泊酚因其起效迅速、作用时间短小、在体内代谢迅速、少有蓄积等特点而被广泛应用于门诊时间较短的手术[1-2]。无痛人工流产术中单独使用常规剂量的丙泊酚进行麻醉镇静时，通常无法获得较理想的麻醉效果。临床上常需要加大丙泊酚用量和（或）增加其使用次数，甚至复合使用阿片类药物。这不仅会增加患者循环系统和呼吸系统抑制的风险，也会影响患者术后的康复，增加术后不良反应发生率[3-4]。与单独使用丙泊酚或丙泊酚复合阿片类药物相比，氯胺酮联合应用丙泊酚的方法不仅能提供良好的镇静镇痛效果，还能降低围术期的不良反应发生率。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋拆分体，是一种新型、起效迅速同时兼备麻醉、镇静、镇痛作用的麻醉药[5-6]。目前，临床上关于艾司氯胺酮在无痛人工流产术的应用效果尚不明确，相关的临床研究较少。本研究通过比较丙泊酚复合艾司氯胺酮或芬太尼在无痛人工流产术的效果，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年2月—2021年5月在清远市人民医院静脉全身麻醉下行人工流产术的60例患者，采用随机数表法将患者分为两组：丙泊酚复合艾司氯胺酮组（A组）和丙泊酚复合芬太尼组（B组）。丙泊酚复合艾司氯胺酮组（A组）患者年龄20～38岁，平均年龄（29.26±5.11）岁；身体质量指数（BMI）18.63～24.89 kg/m2，平均BMI（22.84±2.23）kg/m2；手术时间7～13 min，平均手术时间（9.51±1.52）min。丙泊酚复合芬太尼组（B组）患者年龄21～36岁，平均年龄（28.32±4.83）岁；BMI 18.52～27.56 kg/m2，平均BMI（22.95±2.73）kg/m2；手术时间7～13 min，平均手术时间（10.13±1.63）min。两组患者在年龄、BMI、手术时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过清远市人民医院医学伦理委员会批准，所有患者和家属均对研究内容知晓并签署研究知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①择期拟在清远市人民医院门诊行无痛人工流产术；②年龄 ＞18岁；③BMI 18～28 kg/m2；④ASA分级Ⅰ～II级。

排除标准：①对研究计划用药已知过敏反应史；②未规律控制血压或严重高血压病史；③患有严重的缺血性心脏病或精神、神经类疾病；④因慢性疼痛长期服用阿片类药物或非甾体类药物；⑤最近有药物滥用史或使用影响中枢神经系统的药物；⑥有癫痫发作史；⑦颅内压升高；⑧正在参加其他临床试验。

1.3 方法

患者术前禁食6～8 h，禁饮2～4 h，进入门诊妇科手术室后建立静脉通道，采用监护仪常规监测患者生命体征，包括心电图（ECG）、心率（HR）、无创血压（NIBP）、脉搏氧饱和度（SpO2），经鼻导管吸氧（3 L/min）。

A组静脉注射艾司氯胺酮（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20193336，规格：50 mg/2 mL）0.2 mg/kg后，缓慢静脉注射丙泊酚（生产企业：四川科伦药业股份有限公司，国药准字H20203571，规格：0.2 g/20 mL）1.5 mg/kg。B组静脉注射芬太尼（生产企业：宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022076，规格：0.1 mg/2 mL）1 μg/kg后，缓慢静脉注射丙泊酚1.5 mg/kg。

待患者睫毛反射消失后开始手术。术中密切关注手术进程，若患者发生体动，则追加丙泊酚0.5 mg/kg。当收缩压＜基线值20%或 ＜90 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa），给予多巴胺（生产企业：亚邦医药股份有限公司，国药准字H32023366，规格：20 mg/20 mL）2 mg静脉推注；心率 ＜50次/min时，给予阿托品（生产企业：安徽长江药业有限公司，国药准字H34021900，规格：0.5 mg/mL）0.5 mg静脉推注，当低血压和心动过缓同时出现时，给予患者麻黄碱（生产企业：成都倍特药业有限公司，国药准字H32021530，规格：30 mg/mL）6 mg静脉推注；收缩压 ＞基线值20%，追加丙泊酚或者给予乌拉地尔（生产企业：广州万正药业有限公司，国药准字H20010806，规格：25 mg/5 mL）5～10 mg 静脉注射；若 SpO2＜90%，采用托下颌加大吸入氧流量，若出现严重低氧血症（任何时间SpO2＜75%或者SpO2＜90%持续 ＞60 s），托下颌开放上呼吸道加大吸入氧流量无效时，予以面罩正压通气，或者予以鼻咽或口咽通气道。

1.4 监测指标

主要结局指标：丙泊酚用量。

次要结局指标：两组患者丙泊酚追加例数。两组患者苏醒时间。子宫收缩痛程度[采用疼痛数字评分法（NRS）评价苏醒后5 min、15 min、30 min的静息和活动时子宫收缩痛程度]。记录与镇静相关的不良事件发生情况：低氧血症，严重低氧血症，心动过缓，恶性、呕吐，需要开放气道干预（指需要托下颌开放上呼吸道、面罩正压通气、放置鼻咽或口咽通气道）。

1.5 样本量计算

样本量的计算根据主要结局指标丙泊酚使用量。假设与基于丙泊酚和芬太尼组相比，艾司氯胺酮复合丙泊酚组将使丙泊酚所需剂量减少至少20%。样本量的计算是基于清远市人民医院门诊观察数据。该数据显示，无痛人流手术的丙泊酚平均用量为120 mg，标准差为22 mg。因此，为证明丙泊酚需求减少20%（统计效能β为0.90，显著性水平α为0.05）所需的样本量为54例（每组27例）。将脱落率10%考虑在内，最终随机分配了60例患者（每组30例）。

1.6 统计学分析

采用SPSS 25.0和Stata 12.0统计学软件进行数据分析。所有计量资料数据经正态性检验，正态分布的计量资料数据用（±s）表示，非正态分布的计量资料数据采用中位数（M）与四分位数间距（Q1，Q3）表示；两组之间同一时间点的正态分布计量数据采用独立样本t检验，非正态计量资料数据采用Mann-Whitney-U检验比较。计数变量用[n（%）]表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者丙泊酚用量、苏醒时间、丙泊酚追加情况

与B组相比，A组患者总丙泊酚用量和丙泊酚追加例数明显减少，苏醒时间明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者丙泊酚用量、苏醒时间、丙泊酚追加情况比较（[±s）/n（%）]

表1 两组患者丙泊酚用量、苏醒时间、丙泊酚追加情况比较（[±s）/n（%）]

组别 例数 丙泊酚用量（mg）苏醒时间（min） 追加丙泊酚A 组 30 104.22±10.83 5.22±1.43 17（56.67）B 组 30 141.45±15.64 6.52±1.72 27（90.00）t/χ2 10.72 3.183 8.523 P＜0.001 0.002 0.004

2.2 两组患者苏醒后5 min、15 min、30 min的静息和活动时子宫收缩痛程度情况

与B组比较，A组苏醒后5 min、15 min、30 min活动时子宫收缩痛程度明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者苏醒后5 min、15 min、30 min的静息和活动时宫缩痛程度比较 （±s，分）

表2 两组患者苏醒后5 min、15 min、30 min的静息和活动时宫缩痛程度比较 （±s，分）

组别 例数 苏醒后5 min 苏醒后10 min 苏醒后30 min A 组 30 3.21±1.12 3.22±1.42 2.32±1.21 B 组 30 3.52±1.46 3.31±1.63 2.21±1.42 t 0.922 0.228 0.323 P 0.381 0.798 0.768活动 A 组 30 4.22±1.61 4.12±1.72 3.21±1.42 B 组 30 5.91±1.31 5.52±1.82 4.21±1.72 t 4.460 3.062 2.456 P＜0.001 0.0033 0.017静息

2.3 两组患者不良事件发生情况

与B组相比，A组低氧血症、心动过缓、需要开放气道的发生率明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者不良事件发生情况比较[n（%）]

3 讨论

无痛人工流产术是妇科门诊终止妊娠常见的手术方式，术中因扩张宫颈、牵拉子宫等刺激引起患者不同程度的疼痛和不适，所以术中对镇静、镇痛的要求较高[7]。艾司氯胺酮主要作用于N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体，对NMDA受体的亲和力约为盐酸氯胺酮的2倍，因此艾司氯胺酮的镇痛和镇静效价强度是氯胺酮的2倍，达到相同的麻醉效果使用剂量仅为后者的1/2。既往氯胺酮静脉注射临床用量为0.5～1 mg/kg，且考虑手术时间短，故本研究艾司氯胺酮用量为0.2 mg/kg[8-9]。Eberl等[10]研究发现应用艾司氯胺酮（0.15 mg/kg）减少了经内镜逆行胰胆管造影手术镇静所需的丙泊酚总量，而且不会延长患者苏醒时间，不良反应较少。本研究发现，艾司氯胺酮复合丙泊酚组的患者总丙泊酚用量和丙泊酚追加例数明显减少，患者苏醒时间明显缩短，与Eberl等[10]的研究部分结果一致，这可能与艾司氯胺酮发挥镇静、镇痛作用有关。

本研究结果显示，与丙泊酚复合芬太尼组相比，艾司氯胺酮复合丙泊酚组心动过缓例数明显减少（P＜0.05），艾司氯胺酮具有拟交感活性，可产生轻度兴奋循环的作用，拮抗丙泊酚所致的心血管抑制作用和手术操作过程中牵拉宫颈引起的迷走神经兴奋作用[11]。与丙泊酚复合芬太尼组相比，艾司氯胺酮复合丙泊酚组患者苏醒后5 min、15 min、30 min活动时子宫收缩痛程度明显下降，说明艾司氯胺酮有良好的术后镇痛效果，这与钱夏丽等[12]研究部分结果一致。中枢神经系统的敏感性在疼痛产生中起关键作用，中枢敏感化过程的基础是NMDA受体的激活，艾司氯胺酮主要非竞争性作用在NMDA受体，可以抑制中枢敏化，产生良好的镇痛作用[13]。

既往门诊手术常规的麻醉组合用药是丙泊酚与阿片类药物，但两者合用可进一步增加低氧血症、呼吸抑制等不良反应的风险[14-15]。本研究结果发现，与丙泊酚复合芬太尼组相比，艾司氯胺酮复合丙泊酚组患者低氧血症和需要开放气道干预的发生率明显减少（P＜0.05），说明在门诊无痛人流手术中应用丙泊酚复合艾司氯胺酮比复合阿片类药物更安全。分析其原因，一方面可能与艾司氯胺酮产生镇痛、镇静作用减少丙泊酚用量，从而减轻丙泊酚引起的呼吸系统抑制作用有关，另一方面与芬太尼相比，艾司氯胺酮对患者呼吸抑制作用较少。Jonkman等[16]研究也发现艾司氯胺酮能通过增加机体对二氧化碳敏感性通气而刺激呼吸，增加呼吸频率，从而减轻阿片类药物引起的呼吸抑制作用。

本研究的不足之处如下。第一，没有设置不同剂量的艾司氯胺酮组。因为药物的不良反应发生率可能随着药物剂量的增减而不同，更低剂量或者更高剂量的艾司氯胺酮是否也能产生与本研究相似的结果有待进一步研究；第二，本研究丙泊酚用量按照患者体质量给药，因为手术时间短小，没有根据血浆靶控浓度应用靶控输注（Target Controlled Infusion，TCI）模式泵注而精准统计丙泊酚用量；第三，本研究结果仅限于门诊妇科人工流产手术，不能应用到门诊其他短小手术中。

综上所述，丙泊酚复合艾司氯胺酮可以减少无痛人工流产术中丙泊酚用量，提高术后镇痛效果，不良反应较少，值得在妇科门诊手术中应用。