多囊卵巢综合征患者血清鸢尾素检测分析

姜杰，卢洪文，王丽红，宋立稳，程丽霞

1 潍坊医学院临床医学院，山东潍坊 261000；2 潍坊医学院第一附属医院检验科；3 潍坊医学院第一附属医院产前诊断科；4 潍坊医学院第一附属医院内分泌科

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性最常见的内分泌代谢疾病［1］，其特征为高雄激素血症，持续无排卵或稀发排卵，卵巢呈现多囊改变，通常伴有胰岛素抵抗和肥胖，并与糖耐量降低、2 型糖尿病、血脂异常有关［2］。鸢尾素能促进能量消耗，改善人体代谢，在维持能量稳态及代谢平衡方面发挥重要作用［3］。CHANG 等［4］研究发现，鸢尾素可能有助于PCOS 的发生发展，有望作为PCOS 的生物标志物。多项相关研究也表明，PCOS 患者体内鸢尾素水平升高［5-6］。升高的鸢尾素可通过p38 促分裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶两种通路，促进白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化，增加机体能量消耗，干预PCOS 患者的代谢紊乱，缓解临床症状［7］。对于鸢尾素与PCOS 患者代谢指标和性激素的相关性，以及药物干预后鸢尾素水平变化，目前研究较少。2021 年1 月—2022 年6 月，本研究通过检测PCOS 患者血清鸢尾素水平，分析血清鸢尾素与PCOS 患者BMI、血脂、胰岛素抵抗及性激素水平的相关性，及二甲双胍治疗对鸢尾素水平的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择于潍坊医学院第一附属医院首次就诊的育龄期PCOS 患者86 例纳入PCOS 组。排除标准：年龄＜20岁或＞40岁；妊娠期或计划怀孕；合并库欣综合征、卵巢肿瘤、肾上腺肿瘤、甲状腺功能异常、先天性肾上腺皮质增生症、感染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、恶性肿瘤、高血压；标本采集前3 个月内应用过激素、免疫抑制剂、抗生素、减肥药物或影响糖脂代谢的药物；对二甲双胍过敏。PCOS 组患者年龄21 ～ 32（26.53 ± 2.88）岁。根据既往研究，二甲双胍对PCOS 的疗效与BMI 有关［9］，86 例患者中未超重者（BMI＜25 kg/m2）39 例、超重者（BMI≥25 kg/m2）47 例，未超重者与超重者年龄差异无统计学意义［分别为（26.62 ± 2.77）、（26.47 ± 2.99）岁，P＞0.05］。选择同期在医院体检的年龄、身高、体质量匹配的健康女性40 例作为对照组，年龄20 ～ 32（26.98 ± 3.00）岁。PCOS 组与对照组年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。所有研究对象对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 血清鸢尾素检测 两组于月经周期第2 ～ 3 天，空腹8 h 后采集清晨非抗凝静脉血，以4 000 r/min 离心3 min，取上层血清，于-80 ℃冰箱保存。采用超氧化物歧化酶试剂盒检测两组血清鸢尾素。

1.3 血清鸢尾素与PCOS患者BMI、血脂、胰岛素抵抗及性激素水平的相关性分析 取PCOS 组患者血清，采用贝克曼DXI800 分析仪测定卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）。采用全自动生化分析仪测定血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）。采用Diasorin Liaison 化学发光免疫分析仪检测空腹血清胰岛素（FINS），计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。采 用Pearson 相 关 分析法分析血清鸢尾素与PCOS 患者BMI、血脂、胰岛素抵抗及性激素水平的相关性。

1.4 二甲双胍治疗对PCOS 患者鸢尾素水平的影响观察 将未超重PCOS 患者分为A、B 亚组，超重患者分为C、D亚组。A、C亚组给予盐酸二甲双胍片500 mg口服，3次/天，连续服用6个月。B、D 亚组采用生活方式干预，主要包括低热量饮食，调整主要的营养成分，食用低糖、高纤维的食物；减少久坐，每天快走30 min，每周至少5 次，连续6 个月。分别于治疗3、6个月后检测血清鸢尾素。

1.5 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。采用Shapiro-Wilk法进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用独立样本t检验，同组干预前后比较采用配对样本t检验；多组比较采用单因素方差分析，重复测量资料采用重复测量的方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCOS 组与对照组血清鸢尾素水平比较 PCOS 组、对照组血清鸢尾素水平分别为（252.02 ± 50.64）、（167.58 ± 54.54）μg/L，PCOS 患者血清鸢尾素水平高于对照组（P＜0.05）。

2.2 鸢尾素与PCOS患者BMI、血脂、胰岛素抵抗及性激素水平的相关性 PCOS 患者血清鸢尾素水平与BMI、HOMA-IR、LH、FSH、T、LDL-C 水平呈正相关（r分别为0.34、0.43、0.40、0.25、0.48、0.34，P均＜0.05），与HDL-C 水平呈负相关（r=-0.37，P＜0.05）。血清鸢尾素水平与E2、TC、TG 无相关性（r分别为0.03、0.20、0.19，P均＞0.05）。

2.3 二甲双胍治疗对PCOS 患者鸢尾素水平的影响 A、B、C、D亚组治疗后3、6个月血清鸢尾素水平均低于治疗前（P均＜0.05）；A 亚组治疗前后差值大于B、C 亚组，B、C 亚组治疗前后差值大于D 亚组（P均＜0.05）。见表1。

表1 A、B、C、D亚组治疗前后血清鸢尾素水平比较（μg/L，± s）

表1 A、B、C、D亚组治疗前后血清鸢尾素水平比较（μg/L，± s）

注：与同组治疗前相比，*P＜0.05；与A亚组相比，#P＜0.05；与B亚组相比，△P＜0.05；与C亚组相比，☆P＜0.05。

组别A亚组B亚组C亚组D亚组n 鸢尾素治疗前后差值68.75 ± 16.69 49.61 ± 13.69#55.66 ± 17.78#30.46 ± 8.61△☆19 20 24 23治疗前229.93 ± 47.85 228.26 ± 50.19 270.61 ± 45.34 271.52 ± 44.73治疗3个月196.23 ± 44.88*200.12 ± 50.71*241.69 ± 44.61*255.56 ± 44.14*治疗6个月161.18 ± 45.60*178.65 ± 53.63*214.94 ± 47.39*241.06 ± 45.70*

3 讨论

PCOS是一种常见的内分泌代谢紊乱疾病，是导致育龄妇女不孕及月经紊乱的主要原因之一［10］。既往研究报道，胰岛素抵抗与PCOS 的发病密切相关［11-12］，胰岛素抵抗及由此产生的高胰岛素血症可能在PCOS 的病理生理过程中起重要作用。胰岛素抵抗及高胰岛素血症会促进卵巢分泌雄激素，雄激素和胰岛素都会抑制性激素结合球蛋白分泌，导致高雄激素血症［11］。胰岛素抵抗还可促使PCOS 患者发生代谢综合征和心脑血管疾病。因此，纠正胰岛素抵抗对改善PCOS患者的长期预后至关重要。

鸢尾素能够促进白色脂肪组织向棕色脂肪组织转化，而棕色脂肪组织中含有大量的解偶联蛋白1，它可以将在线粒体内氧化产生的能量转化为热能，促进能量消耗，纠正代谢紊乱［3］。多项研究发现，PCOS 患者体内鸢尾素水平高于健康对照组［5-6］。LI等［13］研究表明，健康人群和PCOS患者的短期高胰岛素血症都会导致正常血糖—高胰岛素钳夹试验开始时鸢尾素水平迅速降低，此后鸢尾素水平在正常血糖—高胰岛素钳夹试验期间保持不变。这说明短期的高胰岛素血症可以抑制鸢尾素释放，推测PCOS患者鸢尾素水平升高可能与胰岛素抵抗状态下长期高胰岛素血症和血脂异常等代谢应激有关。与健康女性相比，PCOS患者更容易出现血脂异常，提示患者此后由于代谢功能障碍而患心血管疾病的风险也相应增加。

本研究分析了鸢尾素与PCOS 患者代谢指标和性激素的相关性，结果显示，PCOS 患者血清鸢尾素水平与BMI、HOMA-IR、LH、FSH、T、LDL-C水平呈正相关，与HDL-C 水平呈负相关，提示鸢尾素在能量代谢和胰岛素抵抗的平衡中可能发挥重要作用。鸢尾素水平增加是机体在代谢紊乱时出现的适应性代偿反应，可以一定程度上代偿胰岛素敏感性下降和与PCOS 相关的代谢紊乱。PCOS 患者血清鸢尾素呈BMI 正相关，可能是鸢尾素水平补偿性增加以适应机体对鸢尾素的需求，并阻止胰岛素抵抗的发展。如果胰岛素抵抗和代谢综合征进一步发展，鸢尾素水平可能降低，这反映了升高的鸢尾素已无法代偿。对于鸢尾素与LH、FSH 的关系，先前已有报道表明，鸢尾素可促进雌性大鼠FSH 和LH 的分泌；体外研究显示，鸢尾素能通过提高转录稳定性来增加垂体细胞中FSH 和LH 的分泌［14］。上述研究结果提示，鸢尾素可能在下丘脑—垂体—性腺轴中发挥类似促性腺激素释放激素的作用。

二甲双胍是一种胰岛素增敏药物，一直用于PCOS的治疗，可降低葡萄糖吸收，刺激肝脏糖异生，减少腹部脂肪沉积［15］，能够逆转PCOS 的大部分代谢异常，减轻体质量［16-17］。通过提高胰岛素的敏感性，二甲双胍可减少卵巢雄激素的产生，恢复PCOS患者的排卵；二甲双胍还可能通过诱导鸢尾素的产生，促进白色脂肪向棕色脂肪转化，增加机体能量消耗并纠正胰岛素抵抗［18］。为了探讨二甲双胍治疗对PCOS患者鸢尾素水平的影响，本研究将未超重患者和超重患者各分为两个亚组，分别给予二甲双胍治疗和生活方式干预，结果显示，所有患者经二甲双胍治疗后鸢尾素水平均下降，效果优于生活方式干预。关于二甲双胍治疗调节鸢尾素水平的确切机制目前尚无定论。有报道显示，二甲双胍可通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1α，激活蛋白激酶/去乙酰化酶1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1α 信号通路，上调鸢尾素表达［19］，但该研究结果需要进一步证实，因为鸢尾素表达水平和分泌水平并不总是平行的。我们还发现，二甲双胍治疗或生方式干预下，未超重者鸢尾素下降幅度均大于超重者，这与MORGANTE 等［9］的结论一致。该研究发现BMI＞25 kg/m2的PCOS 患者对大剂量二甲双胍治疗反应更好，研究者认为二甲双胍剂量应根据BMI调整，BMI越高，降低胰岛素抵抗所需的二甲双胍剂量越高，增加剂量并不会引起低血糖，且二甲双胍的不良反应轻微（如恶心、呕吐、胃肠道不适等）。生活方式干预治疗后鸢尾素水平也显著降低，这可能是由于饮食结构改变和增加运动量使PCOS 患者体内代谢紊乱状态较前缓解，体质量降低，作为基线时补偿性增加的鸢尾素水平就会消退。KIM 等［20］发现，与单纯改善生活方式相比，二甲双胍联合改善生活方式在降低胰岛素水平方面效果更为显著，并能调整月经周期，在改善生活方式基础上加用二甲双胍不会降低BMI。但鉴于PCOS 患者使用二甲双胍后可能出现恶心、呕吐等不良反应，建议PCOS患者首先改善生活方式、加强运动。

总之，PCOS 患者血清鸢尾素水平升高，且与患者BMI、胰岛素抵抗、血脂及性激素水平存在相关性；二甲双胍治疗可同时降低未超重和超重PCOS患者的鸢尾素水平，效果优于生活方式干预，且对于未超重患者效果更明显。二甲双胍降低PCOS 患者血清鸢尾素水平的具体机制尚有待进一步研究。