体外膈肌起搏对稳定期慢性阻塞性肺疾病病人肺康复影响的Meta分析

陈 婕,耿 敬,汪强涛,李春玉,何金凤,何 丽,付 沫

长江大学附属荆州医院,湖北 434000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)简称慢阻肺，是一种常见的、可预防和治疗的疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限，这些症状是由于大量接触有毒颗粒物或气体而引起的气道和/或肺泡的异常[1]。2015年，世界COPD成年病人总例数达1.75亿人，因此丧失生命的病人有320万例[2]。COPD具有高患病率、高致残率、高死亡率、病程长、治疗成本高等特点[3-4]，成为全球公共卫生的重大挑战。肺康复可以减少COPD病人再入院率和死亡率，被列为最具成本效益的治疗策略之一[5-6]。呼吸肌锻炼在肺康复中起着十分重要的作用，膈肌作为主要的呼吸肌，其收缩占吸气原始动力的75%～80%，但其耗氧量在所有呼吸肌群中的占比<20%[7]。因此，在肺康复中如何锻炼膈肌显得尤为重要。体外膈肌起搏(external diaphragm pacing，EDP)由我国首创[8]，在临床应用已有30多年历史，应用范围广，尤其在呼吸疾病中应用较多[9]。近年来，多篇关于体外膈肌起搏用于COPD稳定期康复并取得良好效果的报道。但大多研究样本量较小，方法学质量较低，加之观察的结局指标不完全一致。因此，结论尚具争议。本研究采用Meta分析体外膈肌起搏对稳定期COPD病人肺功能、生活质量、运动耐量的影响，为COPD临床肺康复提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准

研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。研究对象：符合中华医学会呼吸病学会COPD学组诊治规范中COPD诊断指南(2013年修订版)[10]或当时诊断指南[11]的诊断标准，且处于稳定期。干预措施：对照组实施常规治疗或接受其他干预措施，试验组在对照组治疗的基础上增加体外膈肌起搏治疗。结局指标：肺功能[第1秒用力呼气量(FEV1)、第1秒用力呼气量占预计值百分比(FEV1%)、第1秒用力肺活量占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)、用力肺活量(FVC)]；生活质量[COPD评估测试(CAT)]；运动耐力[6分钟步行距离(6MWD)]；动脉血气分析[血氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)]。

1.1.2 排除标准

①研究对象意识模糊、6个月内有心肌梗死发作、恶性肿瘤、存在其他严重并发症等；②无法获取全文、重复发表、数据不全的文献、传统综述、非RCT研究、动物实验。

1.2 文献检索策略

计算机检索维普数据库(VIP)、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Database)、中国生物医学文献数据库(CBM)、EMbase、PubMed、Web of Science、OVID、the Cochrane Library、医脉通、世界卫生组织(WHO)官网、英国国立健康与临床优化研究所(NICE)等有关体外膈肌起搏对稳定期COPD病人肺康复影响的RCT。对检索文献的参考文献进行二次检索。检索时限均从建库至2022年3月。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词为：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、肺疾病、COPD、体外膈肌起搏、膈肌起搏；英文检索词为：“pulmonary disease/chronic obstructive[MeSH]”“chronic obstructive lung disease；chronic obstructive pulmonary diseases;COAD/COPD/chronic obstructive airway disease/chronic obstructive pulmonary disease;airflow obstruction,chronic/airflow obstructions,chronic/chronic airflow obstructions;chronic airflow obstruction[Tiab]”“external diaphragmatic pacing/EDP/diaphragm pacing[Tiab]”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者根据筛选文献的纳入、排除标准独立进行文献筛选，如有分歧，通过小组商讨后决定。使用NoteExpress对所检索文献进行查重，删除重复文献后，阅读文献题目及摘要剔除不符合标准的文献，之后进行全文阅读，提取一般资料，包括第一作者、发表年份、样本量、年龄、病程、干预时间、干预措施以及结局指标。

1.4 文献方法学质量评价

由2名研究者独立进行评价，使用Cochrane Handbook偏倚风险评估工具[12]对纳入文献进行偏倚风险评估。评价内容共包括7个方面，即随机序列的产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、对研究结果盲法评价、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。若完全满足上述标准，结果发生偏倚风险的可能性最低，质量等级为A级；部分满足上述标准，结果发生偏倚风险的可能性中等，质量等级为B级；完全不满足上述标准，结果发生偏倚风险的可能性最高，质量等级为C级。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。对纳入文献进行异质性检验，若P>0.1且I2≤50%，选用固定效应模型进行分析；若P≤0.1且I2>50%，需进一步对异质性来源进行分析，当异质性来源不能用临床异质性和方法学异质性解释时，选择随机效应模型合并效应量。二分类变量采用相对危险度(RR)为效应指标,连续性变量采用加权均方差(MD)或标准化均方差(SMD)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(CI)。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索到相关文献566篇，最终纳入9篇[13-21]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献方法学质量评价结果

共纳入9篇[13-21]文献,均为RCT，其中5篇[13-15,17-18]研究报告了具体的随机方法,为低偏倚风险。4项[16,19-21]研究提及随机分组，但未报道具体方法，为不确定偏倚风险。所有研究均未报告分配隐藏，为不确定偏倚。由于康复干预的性质，无法做到盲法，所有研究实施偏倚均被评估为高风险。研究结果不受盲法影响，测量偏倚被评估为低风险。所有研究结局数据完整。因此，数据完整方面评为低风险。所有研究均未提及选择性报告和其他偏倚来源，为不确定，见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 肺功能

2.4.1.1 FEV1/FVC

共纳入6项[13-14,16-17,19-20]研究，涉及475例病人。异质性检验结果显示，P=0.29,I2=19%，选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组FEV1/FVC高于对照组，差异有统计学意义[MD=4.14，95%CI(2.54,5.74)，P<0.000 01]。见图3。

图3 两组FEV1/FVC比较的森林图

2.4.1.2 FEV1

共纳入5项[13,15,17-18,21]研究，涉及379例病人。异质性检验结果显示，P=0.010，I2=70%，选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组FEV1高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.34，95%CI(0.18,0.49),P<0.000 1]。

2.4.1.3 FEV1%

共纳入4项[14,16,20-21]研究，涉及252病人。异质性检验结果显示，P=0.18，I2=39%，选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组FEV1%高于对照组，差异有统计学意义[MD=8.98，95%CI(8.75,9.21)，P<0.000 01]。

2.4.1.4 FVC

共纳入研究6项[13-15,17-18,21]，涉及439例病人。异质性检验结果显示，P=0.03,I2=61%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组FVC高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.30,95%CI(0.15,0.44),P<0.000 1]。见图4。

图4 两组FVC比较的森林图

2.4.2 动脉血气分析

2.4.2.1 PaO2

共纳入4项[13,15,17,19]研究，涉及331例病人，由于游秋烟等[15]的研究PaO2使用单位为kPa，其余3篇为mmHg，故合并效应量选择SMD。异质性检验结果显示，P<0.000 01，I2=89%，选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组PaO2高于对照组，差异有统计学意义[SMD=0.73,95%CI(0.04，1.43)，P=0.04]。

2.4.2.2 PaCO2

共纳入4项[13,15,17,19]研究，涉及331例病人，由于游秋烟等[15]的研究PaCO2单位为kPa，其余3篇为mmHg，故合并效应量选择SMD。异质性检验结果显示，P=0.07，I2=58%，选用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组PaCO2低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.88，95%CI(-1.24，-0.52)，P<0.000 01]。

2.4.3 生活质量

共纳入4项[15,18-20]研究，采用CAT评价生活质量，涉及240例病人，异质性检验结果显示，P=0.03，I2=66%，应用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组低于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.91,95%CI(-5.00，-2.83),P<0.000 01]。

2.4.4 运动耐力

共纳入4项[13,15,19-20]研究，采用6MWD评价运动耐力，涉及295病人。异质性检验结果显示，P=0.007，I2=78%，选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组6MWD大于对照组，差异有统计学意义[MD=31.13，95%CI(8.46，53.81)，P=0.007]。

2.5 敏感性分析

在合并分析FEV1、FVC、PaO2、PaCO2、CAT、6MWD时存在较大异质性。比较FEV1、6MWD时发现异质性较大，进行敏感性分析，无法排除明显的临床异质性，这2项指标的评价应谨慎对待。FVC存在异质性(I2=61%)，考虑与马晶晶等[18]、林挺岩等[21]的研究有关，剔除2项研究后，异质性较小(P=0.68，I2=0%)；PaO2存在异质性(I2=89%)，考虑与游秋烟等[15]的研究有关，进一步进行敏感性分析，剔除游秋烟等[15]的研究后异质性较小(P=0.83，I2=0%)；在对PaCO2进行分析时，异质性偏大(P=0.07，I2=58%)，进一步进行敏感性分析，剔除杨黎等[13]的研究后异质性较小(P=0.60，I2=0%)；评价COPD病人CAT方面，异质性较大，进行敏感性分析，剔除邢晓莉等[19]的研究，I2从66%降至12%。上述3项指标异质性大可能与具体干预方式、干预时间不同等有关。此外，还可能与纳入研究的方法学质量参差不齐有关。

3 讨论

3.1 体外膈肌起搏对稳定期COPD病人的影响

3.1.1 体外膈肌起搏对稳定期COPD病人肺功能的影响

COPD是一种以气道和肺泡异常为特征、气流受限、不完全可逆的慢性疾病，病人会出现呼吸肌力量、肺功能持续下降。FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC是诊断COPD疾病、判断病情严重程度的客观指标。本研究结果显示，试验组FEV1/FVC、FEV1、FEV1%、FVC高于对照组，差异有统计学意义，与范子英等[22-23]的研究结果相一致。体外膈肌起搏可通过功能性电刺激引起膈神经收缩，从而改善通气。COPD病人肺功能减退与呼吸肌收缩能力减弱有关，膈肌是人体重要的呼吸肌，体外膈肌起搏采用电流增加膈神经的兴奋性，提高膈肌的收缩力。因此，通过改善膈肌的功能有利于促进肺功能康复。

3.1.2 体外膈肌起搏对稳定期COPD病人动脉血气的影响

血气分析是评价COPD肺部情况的指标之一，还可用于评价氧疗效果以及呼吸机参数的调整。本研究结果显示，试验组PaO2高于对照组，PaCO2低于对照组，这可能与体外膈肌起搏能通过体表电极对膈神经进行功能性、无创性的电刺激,促进膈肌有规律的收缩，以增加通气量,促进CO2排出有关。纳入的研究中，同一研究的试验组体外膈肌起搏频率相同，部分COPD病人接受体外膈肌起搏治疗时会出现PaO2下降情况。YOO等[24]研究也认为，体外膈肌起搏技术可明显改善气道阻塞或肺顺应性，同时也增加了呼吸肌氧耗量，加重了呼吸肌做功，导致呼吸肌疲劳。因此，体外膈肌起搏应根据病人个体化情况，做到起搏强度因人而异、循序渐进。

3.1.3 体外膈肌起搏对稳定期COPD病人生活质量的影响

由于COPD病程长且病情反复发作，病人日常生活、工作等方面会受到一定限制，病人治疗满意度较低，常伴有焦虑、恐惧等负性情绪，使得病人生活质量下降。本研究结果显示，与对照组比较，试验组能改善COPD病人生活质量。可能因为体外膈肌起搏能有效改善病人的肺功能，减少病人的咳嗽频率、痰量，改善胸闷、喘气症状，能提高活动耐力，改善睡眠，从而提高生活质量。纳入研究中均未提及对COPD病人的心理干预。已有研究表明，肺功能与病人情绪呈正相关[25]。在今后的研究中应注重COPD病人的负性情绪。

3.1.4 体外膈肌起搏对稳定期COPD病人运动耐力的影响

运动耐力下降是COPD主要表现之一,在一定程度上能反映COPD病人的体能水平。COPD病人的6MWD普遍偏低[22]。在诸多观点中，大部分学者接受的观点是病人在活动过程中由于气流阻塞、肺过度充气及气体交换障碍导致病人运动受限,而运动受限又致使病人无法进行相关运动,从而造成病人运动能力进一步下降。评估病人的运动耐力，有助于了解病人运动水平及疾病预后评价。本研究使用6MWD对病人运动耐力进行评价，结果显示，试验组6MWD长于对照组，说明体外膈肌起搏能提高COPD病人的运动耐力，与王宇等[26]的研究结果一致。

3.2 局限性

外膈肌起搏源于中国[27]，目前在国内多地应用于COPD的肺康复中，但在国外研究较少，故本研究纳入文献均为国内文献，且本研究纳入文献的数量偏少，无法排除发表偏倚。其中纳入9篇文献中均未报告分配方案及盲法情况，5篇[13-15,17-18]提及具体随机方法，4篇[16,19-21]仅提及随机，可能导致选择、实施等偏倚，总体质量不高。

4 小结

体外膈肌起搏可改善稳定期COPD病人的肺功能、血气分析、生活质量以及运动耐力。受纳入文献质量限制，结论需更多高质量研究加以验证。此外，COPD作为慢性疾病，结局指标还应关注病人的膈肌指标、心理健康、营养状况[28-29]等。在未来的研究中可以联合更多方案，例如关注病人饮食、联合有氧运动等，做出全方位、更科学的康复方案。