夫精宫腔内人工授精女性病人妊娠率影响因素的Meta分析

冉真榕，陈诗嘉，石奥利，杨婵娟，杨光静*

1.成都中医药大学护理学院，四川 610075；2.湖南中医药大学;3.重庆市中医院

宫腔内人工授精(intrauterine insemination，IUI)是近年来临床用于治疗不孕症病人的一项辅助生殖技术，该技术是将不孕夫妇中丈夫的精液进行提取优化后，再将其注入妻子子宫内，是治疗不孕症的重要手段[1]。IUI治疗具有易操作、治疗费用不高且易推广等特点，但人工授精受孕成功率一般为8%～22%[2]，而且治疗的成败受到多方面因素的影响。目前，国内外对影响IUI妊娠率的因素研究较多，但结果存在较大争议，故本研究通过Meta分析探索影响IUI妊娠率的影响因素，为提高成功率提供循证依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究对象为行IUI手术的不孕病人，病例组为行IUI术后妊娠成功的病人，对照组为行IUI术后妊娠失败的病人；②研究类型为病例对照研究或队列研究，语言为中文或英文；③暴露因素为可能影响夫精IUI女性病人妊娠率的因素；④结局指标为影响夫精IUI女性病人妊娠率的危险因素。

1.1.2 排除标准

①重复发表；②无法获取全文或数据有误的文献；③综述、动物实验、会议摘要、病例报告；④Meta、随机对照试验(RCT)。

1.2 检索策略

采用主题词和自由词相结合的方式，同时使用截词符检索Web of Science、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网、万方数据库、维普数据库中有关夫精IUI女性病人妊娠率影响因素的文献。检索时限为建库至2022年3月20日。英文检索词主要包括：insemination，artificial/eutelegenesis/eutelegeneses/insemination,artificial,homologous/ insemination,homologous/artificial insemination/ artificial insemination,husband/homologous* insemination/insemination,husband artificial/conceive/pregnancy outcome/pregnancy rate/rate,pregnancy/birth/factor。中文检索词包括：夫精人工授精/辅助生殖技术/试管婴儿/妊娠/怀孕/受孕/生育、影响因素/相关因素。以中国知网为例，检索式为：(夫精人工授精OR辅助生殖技术OR试管婴儿)AND(妊娠OR怀孕OR受孕OR生育)AND(影响因素OR相关因素)。

1.3 文献筛选及资料提取

由2名研究人员按照文献纳入、排除标准独立筛选文献，最后2人进行核对，若出现不一致，则通过讨论或咨询第3名研究人员予以解决。资料提取内容包括第一作者、发表时间、国家、研究类型、样本量、影响因素、文献质量评价相关信息。

1.4 文献方法学质量评价

由2名研究人员采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[3]从人群选择、组间可比性、暴露或结局3方面对纳入文献进行质量评价，若意见出现不一致，则与第3方讨论并决定是否纳入。NOS量表共8个条目，总分9分，得分≥7分认为文献质量较高，4～6分为中等质量，7～9分为高质量。

1.5 统计学方法

运用RevMan 5.4软件进行Meta分析。效应量采用比值比(OR)、95%置信区间(CI)表示。P<0.05为差异有统计学意义。若异质性检验结果为P>0.10且I2≤50%，表明各研究间异质性较小，选用固定效应模型进行Meta分析；反之，各研究间异质性较大，选用随机效应模型进行分析。通过敏感性分析检验结果稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献的基本特征

共检索获得相关文献2 305篇，其中中文983篇，英文1 322篇。最终纳入12篇文献[4-15]，其中中文8篇，英文4篇。文献筛选流程及结果见图1。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入研究的方法学质量评价结果

采用NOS量表[3]对所纳入的12篇文献进行方法学质量评价，纳入的所有文献得分均≥6分。见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价结果 单位：分

2.3 Meta分析结果

2.3.1 年龄

有6项研究[7，9-12，15]报告了年龄与人工授精妊娠间的关系，各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=93%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，年龄≥36岁是影响夫精IUI女性病人妊娠率的影响因素[OR=1.22,95%CI(1.08,1.38),P=0.002]。见图2。

图2 年龄对夫精IUI女性病人妊娠率影响的森林图

2.3.2 不孕类型

有2项研究[13-14]报告了不孕类型与IUI妊娠率之间的关系。各研究间异质性较小(P=0.41,I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，不孕类型是IUI妊娠率的影响因素[OR=2.18,95%CI(1.55,3.06),P<0.000 01]。

2.3.3 不孕年限

2项研究[14-15]报告了不孕年限与IUI妊娠之间的关系。各研究间异质性较小(P=0.61,I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，不孕年限>5年是IUI妊娠率的影响因素[OR=1.25,95%CI(1.03,1.51),P=0.02]。

2.3.4 优势卵泡数

4项研究[5,7,13,15]报告了优势卵泡数与IUI妊娠之间的关系。各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=94%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，优势卵泡数目≤1个是IUI妊娠率的影响因素[OR=1.95,95%CI(1.06,3.59),P=0.03]。

2.3.5 授精时机

2项研究[11,13]报告了授精时机与人工授精妊娠率间的关系。各研究间异质性较小(P=0.88,I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，授精时机是IUI妊娠率的影响因素[OR=3.37,95%CI(1.70,6.70),P=0.000 5]。

2.3.6 促排卵方案

4项研究[6,9，11-12]报告了促排卵方案与IUI妊娠之间的关系。各研究间异质性较大(P=0.000 5,I2=83%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，促排卵方案是IUI妊娠率的影响因素[OR=2.48,95%CI(1.47,4.19),P=0.000 7]。

2.3.7 IUI周期数

3项[6,9，14]研究报告了IUI周期数与IUI妊娠间的关系。各研究间异质性较小(P=0.13,I2=50%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，IUI周期数>2次是IUI妊娠率的影响因素[OR=1.91,95%CI(1.63,2.23),P<0.000 01]。

2.3.8 前向活动精子数量

2项研究[7，9]报告了精子数量与IUI妊娠之间的关系。各研究间异质性较小(P=0.20,I2=39%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，前向活动精子数量<5×106个是IUI妊娠率的影响因素[OR=1.50,95%CI(1.25,1.80),P<0.000 1]。

2.4 敏感性分析

对每个影响因素进行敏感性分析，通过改变模型观察合并效应量是否发生改变，以此来检验Meta分析结果是否具有稳定性。本研究在改变效应模型后与分析前得出的结果基本一致，说明分析结果具有稳定性，见表3。

表3 敏感性分析结果

3 讨论

3.1 本研究方法学质量特点

本次纳入的12项研究均符合纳入质量评价标准。12项研究中2项为中等质量，10项为高等质量，但研究质量仍有待进一步提高，所有研究的结果数据报道完全。各研究均具有可比性，所纳入文献总体质量较高，分析所得结果较为可靠。

3.2 夫精IUI女性病人妊娠成功率的影响因素

3.2.1 身体状况

本研究显示，年龄≥36岁是影响IUI妊娠率的危险因素，随着女性年龄的增长妊娠率也会随之有所下降，特别是在女性40岁之后下降较为明显。其原因是随着年龄增大，女性子宫内膜血流量会降低，导致子宫内膜容受性降低，子宫肌肉的收缩能力减弱，从而影响受孕率[16]。另外，40岁以上的女性，卵子质量较低，影响胚胎质量及发育潜能。研究发现，女性年龄在36岁后的临床妊娠率会逐渐下降，40岁后其下降速度更快[17]，与本研究结果一致，年龄与IUI妊娠成功率呈负相关。因此，不孕症应尽早治疗。不孕类型分为原发性不孕症和继发性不孕症[18]。不孕类型是影响IUI妊娠是否成功的因素之一，继发性不孕病人出现精卵结合形成受精卵障碍的概率较小。有研究发现，94.25%的继发性不孕有明确病因，大部分继发性不孕病人在明确病因的情况下可寻找诊断和干预治疗措施[19]。从不孕类型来看，原发性不孕病人的病因较继发不孕者相对复杂，且原发性不孕病人行IUI妊娠成功概率小于继发性不孕病人。因此，不孕类型是影响IUI妊娠率的影响因素。影响IUI临床妊娠率的重要因素还有不孕的年限。本研究结果显示，不孕年限>5年的病人，妊娠率会逐渐下降。其原因可能是随着不孕时间的延长，病人承受的社会、心理压力逐渐增大，长此以往导致不孕症状更加严重[20]。临床上常使用生育指数评分(endometriosis fertility index,EFI)来预测病人术后受孕率[21]，但评分条目问题中涉及不孕年限。本研究结果显示，不孕年限与IUI妊娠率呈负相关。不孕年限越短，其IUI妊娠率越高。因此，对于行IUI病人的筛选评估，应考虑不孕年限。

3.2.2 促排卵方案

有研究经过多因素Logistic回归分析得出促排卵方案与IUI妊娠率有相关关系，行自然周期IUI病人的妊娠率明显低于选择促排卵周期病人的妊娠率[22]。研究表明，使用促排卵药物会增加优势卵泡的数量[23]。克罗米芬是临床最常用的促排卵药物[24]，研究发现使用克罗米芬或克罗米芬与尿促性素(HMG)药物的病人的优势卵泡数目高于使用其他排卵药物的卵泡数[25]。其原因在于克罗米芬的半衰期较长，药物刺激雌激素的受体时间也会延长，使促卵泡素(FSH)、黄体生成素(LH)释放过程变长导致产生更多的卵泡。排卵药物使用应个体化，选择适合的药物进行治疗。

3.2.3 授精时机

精子在女性体内存活时间为48～72 h，在进入女性体内24 h内精卵结合的能力更强，卵子的受精时限是12～24 h。因此，排卵前48 h至排卵后12 h之间IUI妊娠率最高，无论在排卵前还是排卵后行IUI，距排卵时间越近妊娠率越高[18]。因此，临床上对授精时机的把控也至关重要，能提高IUI妊娠率。

3.2.4 其他因素

一项大型回顾性研究发现，优势卵泡数对IUI妊娠率有影响[26]，与本次Meta分析结果一致。随着优势卵泡数的增加，其临床妊娠率也相应增加，因此，在不伴有卵巢过度刺激的情况下，尽可能获取多的优势卵泡数目对提高IUI妊娠率可能有帮助。本研究结果显示，周期数也是影响人工授精的独立因素。陈华等[27]研究结果与该研究结果一致，治疗周期越长，妊娠率越低[28]。可能因为IUI无法消除体液中细胞因子对卵子、精子及胚胎发育的不利影响，因此，建议IUI周期数>2次后仍未怀孕者，应尽快行体外受精联合胚胎移植技术助孕[29]。有研究发现，向前活动精子数<5×106时妊娠率最低，而当向前活动精子数量≥20×106时妊娠率最高，提取精子数量较多的优质精液，精卵结合的概率更大，IUI妊娠率越高[30]，与本研究结果一致。因此，在行IUI制备精液过程中，对精子行密度梯度离心法后，要检测精液中前向运动精子数量是否达到了500万以上，达到助孕指标后再行IUI[31]。

3.3 异质性来源

本研究部分Meta分析结果异质性较大，年龄因素中各研究间的异质性为93%，因部分文献无病人基本情况，无法做亚组分析。经敏感性分析后，去除秘祖霞等[9]、倪丽莉等[10]、王育梅等[12]研究后异质性为46%。分析3篇文献后，发现秘祖霞等[9]的样本量为3 093例，倪丽莉等[10]的为4 510例，王育梅等[12]的为502例，异质性来源可能与各项研究纳入样本量有关。优势卵泡数因素中各研究间的异质性为94%，去除Ejzenberg等[5]、徐仰英等[15]研究后，异质性为60%，这2项研究中的卵泡个数分别为>1个和>2个，分析其原因发现优势卵泡个数可能为异质性来源。促排卵方案因素中各研究间的异质性为83%，该因素纳入文献有1篇文献[12]未告知使用的促排卵药物，无法做亚组分析。通过敏感性分析，去掉Luo等[6]的研究后，异质性为51%，分析文献发现该研究使用的促排卵药物有3种，其他2篇均使用同一类HMG，异质性可能来源于促排卵药物的不同。

3.4 局限性

本研究尚存在一定的局限性：①由于纳入文献有限，部分因素如子宫内膜分型，未能纳入本研究，存在一定局限性。②本研究纳入病例对照研究较多，队列研究较少，研究结果可信度有待进一步提高。

4 小结

综上所述，年龄(≥36岁)、不孕类型、不孕年限(>5年)、优势卵泡数(≤1个)、授精时机、促排卵方案、IUI周期数(>2次)、前向活动精子数量(<5×106个)是影响夫精IUI女性病人妊娠率的因素。医护人员应识别可控制的影响因素，并采取科学有效的干预方式提高不孕症病人的妊娠质量。今后要着重开展大样本、高质量的队列研究，全面评估IUI妊娠率的影响因素，从而为提高妊娠率提供循证证据，提高夫精IUI女性病人的妊娠率。