仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗不可切除肝癌患者的效果及预后影响因素

罗磊

(郑州大学附属郑州中心医院 肝胆胰微创外科，河南 郑州 450000)

肝癌是我国常见的癌症之一，其发病率和病死率分别位居我国恶性肿瘤的第5位和第2位[1]，严重威胁人民的身心健康。目前，外科手术是根治肝癌的有效手段[2]，但由于肝癌起病隐匿，约39.0%～53.6%的患者在确诊时已经进展至晚期阶段[3]，并伴有肿瘤的血管侵犯及肝外转移，大部分患者在确诊时无法行根治性切除手术[4]。且即使通过前期治疗为患者争取外科手术的机会，但因为晚期患者体质差，对手术耐受差，术后恢复又是患者面临的重大挑战[5]。

美国及欧洲的肝病研究学会则更倾向于靶向药物治疗，研究证明靶向治疗是晚期不可切除肝癌患者有效的治疗方式[6]。仑伐替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，能够抑制血管内皮生长因子相关受体的激酶活性，目前被作为治疗不可切除肝癌患者的一线靶向药物，但其敏感性和疗效在个体中存在差异[7]。研究发现，部分患者存在用药后疗效不佳或者无效。程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)属于免疫抑制分子，卡瑞利珠单抗是PD-1抑制剂之一，是治疗肿瘤的新型药物，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。其主要是通过调节免疫系统，使免疫细胞，如T细胞等，能够识别肿瘤细胞，从而对肿瘤细胞起到攻击作用，使自身免疫系统发挥抗肿瘤的功能，并可延长患者的生存期[8]。但是，单药治疗不可切除肝癌的效果有限，且相关研究证明，联合治疗更有优势[9]。本科室根据实际治疗方案，回顾性总结患者的治疗历程，分析卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除肝癌的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2020年1月至2021年7月就诊于某三甲医院的56例晚期肝癌患者的临床数据。男42例(75.0%)，女14例(25.0%)，年龄为(54.2±11.7)岁，合并慢性肝炎48例(85.7%)，肝硬化50例(89.3%)，靶病灶最大直径≥5 cm 37例(66.1%)，甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)≥400 μg·L-128例(50.0%)，总胆红素≥34 μmol·L-124例(42.9%)。本研究已得到患者及家属的知情同意。(1)纳入标准：①符合我国《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》中原发性肝癌诊断标准[10]，且属于临床上不可切除的肝癌[11]；②于本单位接受了仑伐替尼靶向药物与PD-1抑制剂的联合治疗，用药时间大于2个月；③年龄≥18岁；④符合实体瘤评判标准的可测量病灶。(2)排除标准：①临床资料缺失；②处于妊娠期或哺乳期；③诊断为继发性肝癌；④患有严重的心脑血管疾病；⑤临床评估生存时间少于3个月；⑥治疗期间放弃治疗；⑦伴有器官衰竭(心、肾等)；⑧患有严重免疫缺陷病。

1.2 治疗方法所有患者在每个周期的第1天静脉注射卡瑞利珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027)，每日1次，每次200 mg，21 d为1个周期；甲磺酸仑伐替尼胶囊(Eisai Co., Ltd.，注册证号H20180052)口服，每日1次，每次12 mg(患者体质量≥60 kg)或8 mg(患者体质量<60 kg)。观察治疗过程中的不良反应。每4个周期复查1次，直至疾病进展，患者无法耐受其不良反应或因其他原因退出本研究。

1.3 观察指标

1.3.1患者生存情况 主要指标包括肿瘤总生存期(overall survival，OS)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)。OS指从研究开始至因任何原因患者死亡的时间；PFS是指肿瘤疾病患者从接受治疗开始至观察到疾病进展或者发生因任何原因死亡的时间。

1.3.2治疗效果 按照实体瘤评判标准[12]，对肿瘤靶病灶进行疗效评价，客观缓解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)。ORR指完全缓解(complete remission，CR)和部分缓解(partial response，PR)的病例占总病例的比率；DCR是CR、PR和稳定(stable disease，SD)的病例占总病例的比率。CR：治疗后肿瘤病灶消失且持续时间1个月以上。PR：肿瘤缩小大于1/2，且持续时间在1个月以上。SD：治疗后肿瘤体积缩小不超过1/2或增大不超过1/4。肿瘤进展(progressive disease，PD)：治疗后肿瘤体积增加超过1/4。

1.3.3药物不良反应 观察治疗期间是否出现疲劳，肝功能异常，白细胞减少等。

2 结果

2.1 患者生存情况不可切除肝癌患者的中位OS为17.5个月(95% CI：12.72～22.28)，12个月生存率为71.2%。PFS为7.00个月(95% CI：6.18～7.83)，6个月PFS为75.3%。见图1、2。

图1 患者OS

图2 患者PFS

2.2 临床疗效治疗后，56例不可切除肝癌患者中，CR 3例，PR 14例，SD 24例，PD 15例，ORR为30.4%，DCR为73.2%。

2.3 不同临床特征肝癌患者PFS统计显示，年龄<60岁、有门静脉癌栓、癌抗原199(cancer antigen 199，CA199)≥27 U·mL-1者PFS降低，不同年龄、有无门静脉癌栓及不同CA199水平的不可切除肝癌患者的PFS比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 不同临床特征肝癌患者PFS比较

2.4 影响患者预后的Cox多因素回归分析Cox比例风险回归模型对年龄、门静脉癌栓、CA199、AFP、总胆红素、肿瘤靶病灶直径进行多变量分析，结果显示，门静脉癌栓是不可切除肝癌患者的独立预后因素(P=0.036)。见表2。

表2 影响患者预后的Cox多因素回归分析

2.5 治疗安全性整个治疗过程中，大部分不良反应较轻微，未观察到因治疗导致死亡的严重不良反应。常见不良反应为疲劳(25例，44.64%)，肝功能异常(22例，39.29%)，白细胞减少(17例，30.36%)。有16例患者出现三级及以上的不良反应，常见的为白细胞减少(5例，8.93%)、手足综合征(3例，5.36%)。上述不良反应通过对症处理后缓解，均未进行药物减量。

3 讨论

肝癌的外科手术治疗包括肝切除和肝移植术。但由于患者确诊时，病情往往已发展到中晚期，仅有20%左右的肝癌患者适合手术[13]。随着新的治疗方法和药物的不断问世，探索精准选择适合转化治疗的肝癌患者、制定合理的治疗方案和准确的转化治疗后手术时机将是肝胆外科医生所面临的重大挑战。

分子靶向治疗是在细胞分子学水平上针对肿瘤细胞特异性表达的分子靶点而设计的抗肿瘤药物，通过特异性地与体内靶点结合，使肿瘤细胞发生程序性死亡[14]。尽管，近年来通过新辅助化疗等方式使无法手术的患者重新获得了手术的机会，但非手术治疗(包括消融、放疗、TACE、靶向、免疫治疗等)仍是肝癌治疗中的重点，其可以提高患者整体生活质量，延长生存期[15]。在我国肝癌诊疗指南中，索拉非尼和仑伐替尼是不可肝切除的晚期肝癌患者的一线靶向药物，也是美国NCCN指南中肝癌非手术治疗中推荐的ⅠA类药物[16]。但研究发现，在疾病进展风险等方面的差异，仑伐替尼优于索拉非尼[10]。也有试验指出，仑伐替尼联合PD-1抑制剂在晚期肝癌的治疗中，可能疗效更佳、不良反应更少[17]。卡瑞利珠单抗作为PD-1抑制剂之一，其联合其他化疗药物治疗霍奇金淋巴瘤效果良好[18]，在腹膜间皮细胞的恶性肿瘤[19]和食管癌[20]等中表现出了较好的治疗效果，且苏珂等[21]的研究显示，肝动脉化疗栓塞联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝细胞癌的疗效确切，可延长患者的OS和PFS，其中PSM前多因素分析显示，单药卡瑞利珠单抗是患者预后较差的影响因素之一。

甲胎蛋白是一种糖蛋白，自20世纪60年代中期，科学家发现这种与肿瘤相关的胎儿蛋白以来，AFP已被广泛应用于临床[20]。目前，AFP是临床肝癌筛查工作中最常用的肿瘤标志物[22]。CA199主要来自人体内的腺癌细胞，目前也常用于消化道肿瘤的早期筛查。CA199是人体中一类和肿瘤表达相关的糖类抗原，分布于人的消化系统，如肠道、肝脏、胆囊等，常用来辅助诊断恶性消化道肿瘤[23]。有研究认为，肝癌患者血清中CA199的升高机制是机体内肿瘤病灶破坏肝脏组织，导致肝细胞坏死、破裂，进而释放肿瘤标志物进入血液，也可能是由于基因突变和抗原表达异常[24]。这些都表明，CA199可能与肿瘤的发生、进展息息相关。

目前，对于肿瘤有效性的评价主要依赖实体瘤疗效评价标准，但仅通过测量肿瘤直径变化评估治疗效果，忽略了治疗后肿瘤内部存在坏死的情况，所以美国肝脏疾病协会引入增强CT或MRI来评价肿瘤区域及坏死区域[25]。本研究结果显示，经过治疗，患者的中位OS为17.5个月，12个月生存率为71.2%，PFS为7.00个月，6个月PFS为75.3%。其中CR 3例，PR 14例，SD 24例，PD 18例，ORR为30.4%，DCR为73.2%，治疗效果满意。在预后分析方面，年龄≥60岁的患者PFS明显增加，可能与老年患者肿瘤生长缓慢有关。而CA199高水平患者的PFS明显降低，表明CA199可能与癌症患者的预后有关，与陈点点等[26]的研究结果一致。Cox回归分析显示，门静脉癌栓是不可切除肝癌患者的独立预后因素。分析原因，癌细胞的脱落形成癌细胞小团体，堵住门静脉，成为门静脉癌栓，短时间内便会引起门静脉高压、肝衰竭、肝腹水等，甚至造成死亡。本研究治疗过程中患者的不良反应均较轻微，经药物治疗后症状缓解。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除肝癌患者效果满意，可以达到完全缓解，不良反应发生率较低，但本次研究为单中心研究，样本量较小，以后可以开展多中心、大样本量的相关研究，更好地指导临床，让更多患者受益。