益肾疏肝汤治疗卵巢储备功能下降所致月经过少病*

肖潇，刘艳霞，邢玉，孙文华，刘君，滕秀香

1.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010； 2.北京中医药大学东方医院，北京 100078

月经过少病是妇科常见疾病，中医妇科学中以经量少于20 mL为诊断标准。卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)指女性出现卵巢中卵母细胞的数目减少或质量下降，引起生殖功能减退[1]，该病在女性人群中的发病率约为10%，是引起月经过少病的常见病因[2-3]。中医从整体出发，综合考虑个体差异以制定相应的治疗原则及方法。有关文献显示，该病治以补肾疏肝法可有效增多月经量，改善临床症状，保护卵巢功能并增加内膜厚度[4-7]。本研究系统观察了益肾疏肝汤治疗肾虚肝郁型DOR月经过少病患者的临床疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 月经过少病中医诊断标准[8]月经周期正常或大致正常，经量较既往明显减少1/2，或少于20 mL，至少连续2个月经周期。

1.1.2 肾虚肝郁证中医辨证标准[8-9]主症：月经量少、腰膝酸软、胸胁胀痛；次症：精神抑郁、烦躁易怒、胸闷叹息、烘热汗出、头晕耳鸣；舌质暗或淡，苔薄，脉细。满足主症及次症中任意2项，结合舌脉情况即可辨证。

1.1.3 卵巢储备功能下降诊断标准[10-11]①临床表现：患者月经周期正常，出现明显渐进性月经稀少症状，可伴潮热汗出、烦躁易怒、性欲减退、分泌物量少、腰膝酸软等类围绝经期症状；②卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)10～40 IU·L-1；③抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)<0.5 μg·L-1，窦卵泡数(antral follicle count，AFC)≤5枚(双侧)。满足①的同时，满足②或③中任一项即可诊断。

1.2 病例纳入标准①20≤年龄≤40岁；②同时符合卵巢储备功能下降、月经过少病诊断标准，肾虚肝郁型辨证标准，并且病程≥3个月；③自愿签署知情同意书。

1.3 病例排除标准①严重原发性疾病者；②存在生殖器官明显器质性病变者；③近3个月曾接受雌孕类激素药物治疗者；④精神病患者；⑤对本研究所用药物过敏者。

1.4 一般资料本研究方案经北京中医医院伦理委员会批准(伦理批件号2018BL-037-02)。选取2019年12月至2021年12月于北京中医医院诊治的肾虚肝郁型DOR患者60例为研究对象，采用随机、双盲的研究方法，由计算机软件产生随机序列，按照11的比例将受试者随机分配为治疗组与对照组，采用已序列编码、不透光、密闭信封法随机隐匿。共6例患者因疫情原因未按时复诊，实际完成54例，揭盲后其中试验组实际完成观察28例；对照组实际完成观察26例。试验组患者年龄22～40(32.61±3.47)岁；病程0.5～6(2.13±1.21)年。对照组患者年龄21～40(31.83±4.71)岁；病程0.5～5.5(2.09±1.14)年。两组患者在年龄、病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.5 治疗方法益肾疏肝汤颗粒剂药物组成：熟地黄、女贞子、墨旱莲、北沙参、石斛、菟丝子、川续断、桑寄生、月季花、酒白芍、柴胡、白梅花、丹参、桃仁、瞿麦、葛根、甘草。安慰剂：5%益肾疏肝汤颗粒剂原药加95%麦芽糊精、苦味剂、着色剂等混合而成，与试验用药大小、颜色相同的颗粒剂。试验组接受益肾疏肝汤颗粒剂，对照组接受安慰剂治疗。两组患者均自月经第5天起开始服用，连服21 d，连续治疗3个月经周期。服用方法：每次1包，每日2包。

1.6 观察指标

1.6.1 月经量积分采用月经失血图法评估患者治疗前后月经量。根据卫生巾血染程度分为：血染面积≤整个卫生巾面积的1/3，计1分；血染面积占整个卫生巾面积的1/3～3/5，计5分；血染面积基本为整个卫生巾，计20分。卫生巾遗失血块≤1元硬币面积，为小血块，计1分；遗失血块>1元硬币面积，为大血块，计5分。

月经量积分=血染面积积分+血块积分

1.6.2 中医症状积分主要症状(月经量少、胸胁胀痛、腰膝酸软)按重、中、轻、无计6分、4分、2分、0分。兼症(小腹胀痛、胸闷叹息、烦躁易怒、经色暗或有血块)按重、中、轻、无计4分、2分、1分、0分。记录单项积分及总积分。

1.6.3 性激素水平及窦卵泡数于治疗前后月经第2天至第4天，检测两组患者血清AMH、FSH水平，B超检测窦卵泡数。

1.6.4 子宫内膜厚度、内膜下血流阻力指数于治疗前后月经前5～10 d，两组患者行阴道超声检查，记录子宫内膜厚度(双层)、内膜下血流阻力指数(resistance index，RI)。

1.6.5 中医症状疗效评定标准采用尼莫地平法进行中医症状疗效评定。痊愈：症状基本消失，中医症状疗效指数≥95%，随访3个月疗效稳定；显效：症状消失或减轻，70%≤中医症状疗效指数<95%，随访3个月疗效稳定；有效：症状减轻，30%≤中医症状疗效指数<70%，或疗效初步判定达到显效及以上，随访3个月病情反复者；无效：中医症状疗效指数<30%。

中医症状疗效指数(N)=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%

有效率=(痊愈+显效+有效)/n×100%

1.6.6 临床疗效判定标准痊愈：月经量恢复正常，中医症状疗效指数≥95%，内膜厚度、FSH恢复正常；显效：月经量较治疗前增加>70%，70%≤中医症状疗效指数<95%，内膜厚度、FSH较治疗前增加>50%；有效：月经量较治疗前增加30%～70%，30%≤中医症状疗效指数<70%，内膜厚度、FSH改变较治疗前增加≤50%；无效：月经量较治疗前增加<30%，或未增加，中医症状疗效指数<30%，内膜厚度、FSH无变化或加重。

有效率=(痊愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者治疗前后月经量积分比较试验组治疗后月经量积分较前明显升高(P<0.05)，且明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后月经量积分比较 分)

2.2 两组患者治疗前后中医症状积分比较试验组治疗后中医症状总积分、各项积分(月经量少、胸胁胀痛、腰膝酸软、经色暗或有血块、小腹胀痛、胸闷叹息、烦躁易怒)均明显降低(P<0.05)，且均明显低于对照组(P<0.05)。对照组经治疗后胸闷叹息、烦躁易怒两项积分较治疗前显著降低(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后中医症状积分比较 分)

2.3 两组患者治疗前后血清AMH、FSH、AFC水平比较试验组治疗后血清FSH水平较治疗前明显降低(P<0.05)，血清AMH水平明显升高(P<0.05)，窦卵泡数明显增多(P<0.05)，且与对照组相比，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清AMH、FSH、AFC水平比较

2.4 两组患者治疗前后子宫内膜厚度、内膜下血流RI比较试验组治疗后子宫内膜厚度较前明显增加(P<0.05)，且明显优于对照组(P<0.05)，试验组治疗后内膜下血流RI较前显著下降(P<0.05)，且显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后子宫内膜厚度、内膜下血流RI比较

2.5 两组患者中医症状疗效比较试验组有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者中医症状疗效比较 例(%)

2.6 两组患者临床疗效比较试验组临床有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.7 两组患者安全性比较两组患者在治疗期间未见任何不良反应。

3 讨论

月经过少病为中医妇科常见病及疑难病，若不及时治疗，可出现月经量的进一步减少、月经稀发，严重者发展为闭经、不孕症。其病因常见于因子宫发育不良、子宫内膜炎、宫腔操作内膜损伤、子宫内膜结核等子宫因素以及卵巢早衰、卵巢功能下降、多囊卵巢综合征等卵巢因素。

DOR的典型临床表现为月经量少，预示着卵巢功能的衰退，且该病有年轻化的趋势。而随着女性生育观念的改变，生育年龄逐渐后移，卵巢功能下降、生育能力的降低，严重影响了女性的生殖和身心健康。因此，早发现、早干预对于保护女性卵巢储备功能及生育能力均有重要意义。临床常采用雌激素补充法或激素替代疗法治疗由卵巢功能下降引起的月经过少病，虽然可以增加月经量、调整激素代谢水平，但很难恢复患者的卵巢储备功能及有效地缓解临床症状。

中医药治疗该病具有显著优势，体现了中医“治未病”的思想。中医药对比西药激素治疗月经过少病的Meta分析结果显示，中医药治疗月经过少病在调节性激素水平、增加子宫内膜厚度方面与西药组疗效相当，但其有效率及中医症状疗效均优于西药组，且不良反应较小，复发率更低[12]。

中医学认为，肾精是经水来潮、受精、孕育胎儿的物质基础，而肾精、肾气亏虚是月经过少的基本病机。女子以肝血为用，若肝失疏泄，阴血耗伤，则出现月经量少。随着社会的发展，生活节奏越来越快，女性肩负了更多的压力，加重了肝郁气滞的情况。相关性研究发现，月经过少病临床常见的证型为肾虚肝郁证、肾虚血瘀证、脾肾两虚证、气滞血瘀证、血虚证[13]。李丽芸教授认为本病的病机以肾虚、肝郁、脾虚为本，气滞、血瘀为标[14]。周士源教授、李云波教授根据临床实践，均提出该病的病机为肾虚肝郁，而补肾疏肝为基本治法[15-16]。黄李平教授通过多年经验总结，认为治疗应以疏肝为先，临床上常用逍遥散化裁治疗月经过少病，效果满意[17]。本课题组通过前期小样本临床观察发现，补肾疏肝法干预月经过少病，在改善临床症状及增加窦卵泡数量方面优于激素治疗组[6]。

基于以上病机，滕秀香教授传承柴嵩岩国医大师学术思想，结合自身临床经验，认为月经过少病的发生与肾、肝、脾三脏关系最为密切，治疗方面常在补肾的基础上，加以疏肝健脾、活血调经。益肾疏肝汤为北京中医医院治疗肝郁肾虚型DOR的科内协定处方。方中以女贞子、熟地黄相须为君药，入肝、肾二经，滋阴补血，填充冲脉血海；北沙参、墨旱莲、石斛、川续断、菟丝子、桑寄生为臣药，补益肝肾、滋阴清热；酒白芍、月季花、柴胡、白梅花养血柔肝、疏肝解郁；丹参、桃仁为佐，活血调经；瞿麦、葛根退热生津；甘草为使，调和诸药。

研究表明，女贞子、墨旱莲可双向调控血清激素水平，促进卵泡生长、增加子宫腺体数，进而改善子宫内膜状态、保护卵巢的功能[18]；女贞子可选择性调节雌激素受体，同时可有效降低卵巢切除大鼠的FSH、LH水平[19]；熟地黄多糖溶液对卵巢颗粒细胞增殖有促进作用[20]；北沙参多糖可减少氧自由基对细胞的破坏，保护卵巢功能[21]；石斛中有效成分可减缓卵巢衰老，维持卵巢功能[22]；女贞子、续断药对有类雌激素样活性，可以提高POF模型大鼠的卵巢及子宫指数，提升血清E2、P水平[23]；桑寄生总黄酮能明显改善骨质疏松模型大鼠子宫、卵巢指数，具有补肝肾、强筋骨作用[24]；菟丝子中有效成分总黄酮对DOR模型大鼠的卵巢功能有良好的恢复作用，可增加模型大鼠的子宫、卵巢湿质量，提高雌激素水平[25]；月季花总浸膏有很好的抗凝血活性，其主要成分紫云英苷还可以升高大鼠血浆黏度、全血黏度以发挥促凝血作用[26]；丹参注射液对于宫腔粘连TCRA术后宫腔灌注对宫腔形态及月经量均有改善作用[27]；桃仁能够有效促进小鼠月经样模型崩解期大量红细胞渗出[28]；葛根中异黄酮成分具有提高卵泡数目、维持正常月经的作用[29]。

综上，益肾疏肝汤可有效增加月经过少(卵巢储备功能下降)患者的月经量，改善临床症状，其中主要表现在腰膝酸软、胸胁胀痛、经色暗或有血块、烦躁易怒、小腹胀痛、胸闷叹息等方面。但对照组经治疗后烦躁易怒、胸闷叹息2项积分亦降低，考虑安慰剂在改善DOR引起月经过少病患者临床症状方面也具有一定作用，主要表现在肝郁相关症状方面的改善，也可能与纳入样本量较少有关。

目前，月经第2天至第4天的基础FSH水平为预测卵巢功能及生殖能力的常用指标，AMH仅在卵泡颗粒细胞中表达，反映了卵巢卵泡的库存情况，并一定程度上提示了卵巢功能。在客观指标方面，益肾疏肝汤可提高AMH水平、降低FSH水平，增加子宫内膜厚度，改善内膜下血流指数。提示益肾疏肝汤可能通过调整高水平的基础卵泡刺激素，抑制卵泡的过度消耗，改善激素水平，改善子宫内膜状态，从而促进卵巢功能的恢复，增加月经量。在治疗过程中未见不良反应，安全性较高。

月经过少的发病因素较多，此次研究病种局限于由卵巢功能下降引起的月经过少病，不能评价益肾疏肝汤治疗宫腔粘连等子宫内膜因素引起的月经过少病的临床疗效。另外，因本研究纳入患者有限，加之疫情影响部分患者未能在访视期返院复诊，最终完成研究样本量较少，随访时间偏短。而且主要观察指标月经量采用月经失血图法患者自行评分，其主观性较强。综上所述，益肾疏肝汤治疗月经过少病(卵巢储备功能下降)具有一定的有效性及安全性，后续将进行大样本、客观指标充分的临床数据收集，以进一步评价其疗效。