中药离子导入辅助治疗特发性肺纤维化疗效与安全性的Meta分析*

王艳，谢洋，吉紫乐，徐百川

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院/河南中医药大学呼吸疾病诊疗与新药研发省部共建协同创新中心/河南省中医药防治呼吸病重点实验室，河南 郑州 450046

特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一种慢性纤维化间质肺疾病，以细胞外基质异常沉积引起广泛的肺重塑为特征[1]，干咳、呼吸困难、进行性恶化、肺功能下降是IPF的主要临床表现[2]。IPF的病因尚不清楚，主要好发于中老年人群[1]，IPF的发病率为(6.8～16.3)/10万[3]，在欧洲每年约有4万例新诊断病例[4]，严重危害人类身体健康。目前，西医常规治疗该病的药物有限，只有吡非尼酮和尼达尼布被循证指南推荐用于IPF的治疗[5]。有研究显示，应用这两种药物，常发生胃肠道症状、肝功能异常等轻、中度不良事件[6-7]。中医药治疗IPF效果显著，且不良反应少[8]。其中，中药离子导入在辅助治疗IPF方面也显示出了一定的临床疗效。中药离子导入是利用电流将药物离子导入皮肤或黏膜的一种治疗方法[9]，可以改善局部血液循环，具有疏经通络、调和气血、消肿止痛的功效。因此，本研究检索中药离子导入辅助治疗IPF的随机对照试验，系统评价其联合西医常规治疗IPF的临床有效性及安全性，为临床治疗IPF提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究设计纳入有关中药离子导入辅助治疗IPF的随机对照试验，语言限中英文。

1.1.2 研究对象所有受试者均明确诊断为IPF，年龄18～85岁，性别不限；需符合2002年《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)》[10]及2011年美国胸科协会联合拉丁美洲胸科学会、欧洲呼吸协会、日本呼吸学会共同发表的IPF诊断及治疗循证指南[11]。

1.1.3 干预措施试验组采用中药离子导入联合或不联合西医常规治疗，对照组采用西医常规治疗或安慰剂治疗。

1.1.4 结局指标有效率、第1秒用力呼气量(the percentage of forced expiratory volume in the first second，FEV1)、FEV1/用力肺活量[FEV1/(forced vital capacity，FVC)]、一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)、呼气流量峰值(peak expiratory flow，PEF)、中医证候积分和不良反应发生率。

1.2 文献排除标准①重复发表的文献；②综述类文献；③个案报道类文献；④合并其他疾病的文献；⑤动物实验类文献；⑥护理类文献；⑦无法获取原文的文献。

1.3 检索方法检索中国知网、万方医学数据库、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献数据库，英文数据库：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of science核心合集。检索时间为数据库建库至2021年8月。中文检索词：肺纤维化、肺间质纤维化、特发性肺纤维化、特发性肺间质纤维化、中药离子导入、中药离子透入、中药离子导入疗法。英文检索词：Pulmonary fibrosis、Idiopathic pulmonary fibrosis、IPF、traditional Chinese medicine、Chinese traditional medicine、Chinese herbal medicine、Chinese materia medica、Chinese herbology、drug Iontophoresis，采用主题词和自由词相结合的方法。

1.4 文献筛选与数据提取由两位研究员依照纳入、排除标准独立检索文献、筛选文献及提取资料，对于合格文献，逐一阅读全文，提取第一作者、发表时间、诊断标准、样本量、干预措施、对照措施、结局指标、研究方法学、不良反应等信息，并交叉核对，当两位研究者遇到分歧时，由第3位研究者判定，直至意见达成一致。

1.5 质量评价本研究采用Cochrane系统评价手册5.1.0中的偏倚风险评估工具对纳入的文献进行评价，主要包括随机分配方法、分配方案隐藏、是否采用盲法、结果数据是否完整、选择性报道结果、其他偏倚。

1.6 统计学方法采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，二分类变量采用相对危险度(relative risk，RR)表示，连续性变量采用均数差(mean differences，MD)或标准化均数差(standard mean difference，SMD)表示，计量单位不同时采用SMD表示，均用95%可信区间(95% confidence interval，95%CI)表示。当I2<50%，表示异质性较低，采用固定效应模型；当I2≥50%，表明异质性较高，采用随机效应模型。由于纳入文献数<10篇，故无法采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 筛选流程检索获取中文文献和英文文献共404篇，排除重复文献178篇，阅读题目和摘要排除不相关文献117篇，阅读全文后排除102篇，最终纳入文献7篇，均为中文文献，文献筛选流程，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 基本特征纳入的7项研究[12-18]均在中国进行，共390例IPF患者，其中试验组195例，对照组195例。5项研究[13，14，16-18]试验组均为中药离子导入联合西医常规治疗；1项研究[12]试验组为中药离子导入联合中药内服；1项研究[15]试验组为中药离子导入联合中药内服和西医常规治疗。所有研究对照组均为西医常规治疗，4项研究[13，16-18]对照组为泼尼松治疗，3项研究[12，14-15]对照组为强的松治疗。疗程28 d～4个月。1项研究[14]在结局指标FEV1、DLCO等方面，仅依照拟定评分标准为结局指标评分，结局指标无具体数值。两项研究诊断标准为1994年发布的《特发性肺纤维化诊断及治疗(试行方案) 》[19]，3项研究诊断标准为2002年发布的《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)》[20]，两项研究诊断标准为2011年发布的《特发性肺纤维化诊断和治疗循证新指南解读》[21]；两项研究中医诊断标准为1994年发布的《中医病证诊断疗效标准》[22]，1项研究中医诊断标准为2012年发布的《弥漫性间质性肺疾病的中医证候诊断标准》[23]，余4项研究未提及中医诊断标准。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征 例

2.3 质量评价纳入7项研究[12-18]均采用随机分组的方法，3项研究[12-13，16]采用随机数字表法，1项研究[17]采用随机编码表法，1项研究[14]采用随机信封法，2项研究[15，18]仅提及“随机”，不清楚具体随机分组方法；仅1项研究[14]采用分配隐藏，其余均未提及是否采用分配隐藏；仅1项研究[14]采用盲法，其余均未提及是否采用盲法。纳入研究质量评价见图2、偏倚风险评价见图3。

图2 纳入研究质量评价图

图3 偏倚风险评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率纳入7项研究[12-18]均报道了有效率，分析显示，P=0.61，I2=0%，表示异质性较低，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：差异具有统计学意义[RR=1.41，95%CI(1.24，1.61)，P<0.000 01]，表示中药离子导入联合西医常规治疗IPF有效率高于单纯西医常规治疗，见图4。

图4 有效率森林图

2.4.2 FEV1/FVC3项研究[12，15，18]报道了FEV1/FVC，试验组78例，对照组78例，分析显示，P=0.002，I2=84%，表示异质性较高，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：中药离子导入联合西医常规治疗IPF与单纯西医常规治疗IPF在FEV1/FVC方面比较，差异无统计学意义[MD=1.78，95%CI(-6.73，10.29)，P=0.68]，见图5。

图5 FEV1/FVC森林图

2.4.3 FEV13项研究[12，14-15]报道了FEV1，有1项研究[14]结果仅依照拟定评分标准观察FEV1，而无具体数据，故予以剔除。余两项研究[12，15]报道了FEV1，试验组60例，对照组60例，分析显示，P=0.46，I2=0%，表示异质性较低，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：差异具有统计学意义[MD=8.69，95%CI(5.06，12.32)，P<0.000 01]，表示中药离子导入联合西医常规治疗IPF在FEV1方面疗效优于单纯西医常规治疗，见图6。

2.4.4 DLCO3项研究[14，16，18]报道了DLCO，有1项研究[14]结果仅依照拟定评分标准观察DLCO，而无具体数据，故予以剔除。余两项研究[16，18]报道了DLCO，试验组34例，对照组34例，分析显示，P=0.21，I2=36%，表示异质性较低，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：差异具有统计学意义[MD=6.86，95%CI(1.66，12.06)，P=0.010]，表示中药离子导入联合西医常规治疗IPF在DLCO方面疗效优于单纯西医常规治疗，见图7。

图6 FEV1森林图

图7 DLCO森林图

2.4.5 PEF两项研究[12，15]报道了PEF，试验组60例，对照组60例，分析显示，P=0.75，I2=0%，表示异质性较低，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：差异具有统计学意义[MD=14.74，95%CI(9.86，19.62)，P<0.000 01]，表示中药离子导入联合西医常规治疗IPF在PEF方面疗效优于单纯西医常规治疗，见图8。

图8 PEF森林图

2.4.6 中医证候积分两项研究[16-17]报道了中医证候积分，试验组46例，对照组46例，分析显示，P=0.21，I2=37%，表示异质性较低，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：中药离子导入联合西医常规治疗IPF与单纯西医常规治疗IPF在中医证候积分方面比较，差异无统计学意义[SMD=-0.41，95%CI(-0.83，0.00)，P=0.05]，见图9。

图9 中医证候积分森林图

2.4.7 不良反应4项研究[13，15-16，18]报道安全性评价，3项研究[13，15-16]报道试验组与对照组均无不良反应，仅1项研究[18]报道治疗组有2例患者出现轻度腹泻症状，但在较短时间内得到改善；余3项研究[12，14，17]均无安全性评价。

2.4.8 异质性分析在结局指标FEV1/FVC研究中I2≥50%，故采用逐一排除单个研究法探讨异质性原因。结果显示：剔除1项研究[18]后，P=0.70，I2=0%表示异质性较低，差异具有统计学意义[MD=6.18，95%CI(2.00，10.36)，P=0.004]，表示中药离子导入联合西医常规治疗IPF在FEV1/FVC疗效方面优于单纯西医常规治疗。此项研究异质性偏大，可能是与该研究样本量较小、病程长短不一致及数据测量方法不同有关。

3 讨论

IPF是一种病因不明的慢性复杂性呼吸系统疾病[24]，病情进展快，预后不良，严重危害公众健康[25]，且尚无特效治疗药物[26]。西医治疗IPF缺乏有效药物，临床常用吡非尼酮和尼达尼布两种药物[27]可以降低感染概率[28]、降低病死率[29]、缓解疾病进程，但有乏力、厌食、腹泻等不良反应[30-31]，而中药离子导入辅助治疗IPF，操作简便易行，无明显不良反应[32]，具有一定疗效。

中医文献中并未记载IPF病名[33]，根据IPF临床特征及病机变化将其归属为“咳嗽”“喘证”“肺痿”“肺胀”等范畴[34-35]。中医认为，IPF病机复杂，基本病机为感染外邪、感染虫毒、素体亏虚、内伤七情等，致虚痰热瘀毒互结[36]，以肺气虚损为本，痰瘀痹阻为标，多属本虚标实、虚实夹杂之证[37]。中药离子导入是结合中药穴位及电流作用将药物离子导入皮肤或黏膜，可以增强中药在特定部位的吸收，具有祛风散寒、疏通经脉、消肿止痛、调和气血等作用，中药、经络穴位与离子导入三者均至关重要，既发挥了中药治疗作用，又发挥了穴位刺激作用[38]。研究显示，临床应用中药离子导入辅助治疗IPF可以改善患者症状及肺功能[14]，具有活血化瘀、消肿止痛的作用。荣宁[18]通过观察肺痿方离子导入法治疗肺肾两虚型IPF患者的临床疗效，发现其在促进患者肺功能的恢复方面有一定作用，可以抑制体内血清炎症因子的形成，进一步提高IPF患者的临床治疗效果。

本研究结果显示，中药离子导入联合西医常规治疗IPF，可以提高临床有效率，改善FEV1、DLCO和PEF；两组在改善中医证候积分方面，差异无统计学意义，可能与样本量小及测量方法不同有关；两组在改善FEV1/FVC方面，差异无统计学意义，可能与1项研究[18]异质性较大有关，未来需要更多设计精良、实施规范的大样本临床研究进行验证；不良反应方面，仅1项研究[18]报道治疗组有2例患者出现轻度腹泻症状，余研究均未报道有不良反应，提示中药离子导入辅助治疗IPF安全性较好。

本研究存在一定的局限性：①文献检索的语言仅限于中文和英文，可能导致遗漏一些文献；②纳入研究数量较少，样本量较小，且文献质量整体偏低；③诊断标准不统一，存在差异；④部分研究随机方法描述不完整；⑤仅有1项研究采用了盲法，可能造成结果存在一定偏倚；⑥纳入研究中，有1项研究测量结果仅依照拟定评分标准观察DLCO，而无具体数据；⑦纳入研究均未提及生存率及病死率等长期疗效指标。虽然本研究纳入文献质量整体偏低，但中药离子导入辅助治疗IPF具有一定疗效，仍可为临床治疗IPF提供参考。

综上所述，本研究使用RevMan 5.3软件进行Meta分析，表明中药离子导入联合西医常规治疗IPF可以提高临床有效率，改善FEV1、DLCO和PEF，不良反应较少，但中药离子导入辅助治疗IPF的有效性及安全性，仍缺乏高质量的临床研究证据支持，未来需要更多设计精良、实施规范的大样本临床研究进行验证。