PCT、IL-6、Presepsin、CRP联合检测对脓毒症诊断及预后评估的价值研究

麻诗琪，余家会，马淑慧

（ 信阳市中心医院 检验科，河南 信阳 464000 ）

脓毒症是临床常见的危重症，是重症医学科（ICU）面临的棘手难题，病因是由于多器官组织感染而导致宿主反应失调，并引起的全身炎症反应综合征，可导致一个或多个器官功能障碍，易进展为脓毒性体克［1］。从全球的流行病学调查显示，脓毒症患者的病死率达20%～25%，而进展为为脓毒性体克，死亡率会成倍增加，高达50%［2-3］。所以脓毒症治疗的研究一直是重病医学研究的重点和难点，救治脓毒症患者一直是ICU医务工作者的巨大挑战，备受重视。进入二十一世纪后，虽然医疗科技飞速发展，但脓毒症的死亡率仍居高不下，因此早期诊断并对预后作出评估，对制定积极有效的治疗方案至关重要。但受制于微生物鉴定的及时性不足，截止目前为止，脓毒症的早期诊断存在一定的困难，目前临床常用的生物标记物，如降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）等生物标记物虽在脓毒症的早期诊断及预后评估中有一定的价值，但敏感性和特异性仍较低［4］。近年来，有研究显示，可溶性白细胞分化抗原14亚型（sCDl4-ST,Presepsin）在脓毒症患者外周血中明显升高，对脓毒症的早期诊断及预后评估有一定价值［5］。鉴于单一指标的局限性，国内尚无脓毒症患者PCT、IL-6、Presepsin、CRP联合检测价值的报道。为此，本研究对PCT、IL-6、Presepsin、CRP联合检测对脓毒症的早期诊断及预后评估价值进行分析，旨在为脓毒症的诊断和治疗提供参考依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择信阳市中心医院2022年1月至2022年4月就诊的脓毒症患者180例作为脓毒症组，其中男102例，女78例，年龄21～73岁，平均（47.7±12.8）岁；同期年龄、性别2∶1配对的非感染性全身炎症反应综合征（SIRS）90例患者设为非SIRS组，其中男51例，女39例，年龄22～74岁，平均（47.9±12.4）岁；健康体检者90名设为对照组，其中男51例，女39例，年龄21～72岁，平均（47.6±12.1）岁。各组年龄、性别比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

经院医学伦理委员会批准。纳入标准：①脓毒症组与非SIRS组患者初诊及治疗均在信阳市中心医院，直至痊愈出院或终点事件死亡患者，健康体检者均为信阳市中心医院体检中心行健康体检者；②年龄≥18周岁；③符合拯救脓毒症运动国际指南委员会制订的《脓毒症和脓毒性休克的管理国际指南（2016年版）》中脓毒症诊断标准［6］，患者知情同意研究方法，签署知情同意书。排除标准：①合并血液系统疾病、肝肾疾病、内分泌系统疾病等患者；②妊娠期或哺乳期女性；③长期应用免疫抑制剂患者；④合并恶性肿瘤患者。

1.3 检测方法

脓毒症组与非SIRS组患者入院时均抽取肘静脉血，对照组于体检当天抽取肘静脉血。采用量子点荧光免疫法法检测PCT、IL-6水平，试剂盒购自南京诺唯赞医疗科技有限公司；采用化学发光酶联免疫检测Presepsin水平，检测仪器为PATHFAST免疫分析仪（日本三菱公司）；采用免疫透射比浊法检测CRP水平，试剂盒购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。

1.4 观察指标

①比较脓毒症组、非SIRS组、对照组PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平；②根据脓毒症组28 d预后分为存活组与死亡组，比较两组PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平；③建立受试者操作特征（ROC）曲线，分析血清 PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平对脓毒症的诊断和预后预测价值。④分析血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP单独及联合检测对脓毒症的诊断和预后预测价值。

1.5 统计学方法

应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，方差不齐采用秩和检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。各指标诊断脑梗死的准确性采用Kappa一致性检验，Kappa≥0.85为一致性很好；0.6≤Kappa<0.85为一致性较好；0.45≤Kappa<0.6为一致性一般；Kappa<0.45为一致性差。

2 结果

2.1 各组 PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比较

对照组、非SIRS组、脓毒症组血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。组间两两比较：脓毒症组血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于非SIRS组、对照组；非 SIRS组血清 PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表 1。

表1 各组PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比较 （±s）

表1 各组PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比较 （±s）

注：1）与对照组比较，P<0.05；2）与非SIRS组比较，P<0.05。

组别对照组非SIRS组脓毒症组F值P值n 90 90 180 Presepsin/(pg/mL)119.49±13.66 428.64±22.611)868.27±41.081)2)172.693<0.001 PCT/(ng/mL)0.12±0.04 0.83±0.181)8.57±0.761)2)49.382<0.001 CRP/(mg/L)11.42±2.31 48.02±6.051)73.48±10.341)2)66.208<0.001 IL-6/(pg/mL)6.43±0.59 17.86±5.081)21.06±9.141)2)11.604<0.001

2.2 脓毒症不同预后组PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比较

入院后28 d死亡43例，死亡率23.89%；存活137例，存活率76.11%。死亡组血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于存活组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 脓毒症生存组和死亡组PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比较 （±s）

表2 脓毒症生存组和死亡组PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比较 （±s）

组别存活组死亡组t值P值n 137 43 Presepsin/(pg/mL)702.69±68.69 1 395.82±188.26 31.296<0.001 PCT/(ng/mL)6.72±2.64 14.46±5.96 10.884<0.001 CRP/(mg/L)70.54±8.93 82.85±9.94 4.372 0.019 IL-6/(pg/mL)17.28±3.23 33.10±6.72 13.204<0.001

2.3 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP对脓毒症的诊断价值

建立ROC曲线，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP 的 Cut-off为 3.63 ng/mL、19.67 pg/mL、675.40 pg/mL、60.81 mg/L时，Youden最高，AUC分别为 0.572、0.603、0.714、0.516。Presepsin 诊断脓毒症的敏感度最高，为82.77%，IL-6其次，为70.55%，PCT、CRP分别为63.33%、54.44%。见表3。

表3 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP对脓毒症的诊断价值

2.4 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP对脓毒症预后的预测价值

建立ROC曲线，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP 的 Cut-off为 11.79 ng/mL、30.15 pg/mL、1 062.81 pg/mL、79.28 mg/L时，Youden最高，AUC 分 别 为 0.528、 0.585、 0.746、 0.397。Presepsin的敏感度最高，为81.40%，IL-6其次，为67.44%，PCT、CRP分别为60.47%、48.84%。见表4。

表4 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP对脓毒症预后的预测价值

2.5 诊断价值

以确诊结果为金标准，即脓毒症180例，非SIRS90例，以 ROC曲线 PCT、IL-6、Presepsin、CRP诊断脓毒症的截断值作为标准，PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平大于或等于截断值为阳性，小于截断值为阴性，采用kappa一致性检验，各指标诊断脓毒症的kappa如下：Presepsin=0.597，一致性一般；CRP=0.386，一致性差；PCT=0.494，一致性一般；IL-6=0.425，一致性差；联合检测以其中任一指标阳性则为阳性，诊断脓毒症的kappa=0.841，一致性很好。见表5。

表5 各指标阳性对脓毒症诊断的准确性比较 （例）

2.6 预后的预测价值

以28 d预后为金标准，存活137例，死亡43例，将脓毒症患者以 ROC曲线 PCT、IL-6、Presepsin、CRP评估预后的截断值作为标准，PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平大于或等于截断值为阳性，小于截断值为阴性，采用kappa一致性检验，各指标预测脓毒症患者预后的kappa如下：Presepsin=0.451，一致性一般；CRP=0.372，一致性差；PCT=0.407，一致性差；IL-6=0.416，一致性差；联合检测以其中任一指标阳性则为阳性，评估脓毒症患者预后的kappa=0.954，一致性很好。见表6。

表6 各指标阳性评价脓毒症患者预后的准确性比较（例）

3 讨论

脓毒症是以全身炎症介质瀑布样释放的一种临床综合征。随着病情的进展，会出现凝血功能障碍、系统性炎症反应等病理改变，在脓毒症发生时，机体内的促炎和抗炎反应相互制约和转换，失控性炎症反应是导致脓毒症患者器官功能障碍的重要原因［7-9］。如不采取积极有效的治疗，上述病理改变会进行性加重。而能反映脓毒症患者系统性炎症反应等病理改变的生物标志物可反映整体病情的进展。美国国立卫生研究院认为，通过检测有临床价值的生物标记物可以对疾病的病理过程及对疗效作出客观评价［10］。目前国内外文献报道的与脓毒症诊断、预后评估等相关的生物标记物多达上百种，PCT是反应细菌感染较敏感的生物标准物，但在应激、创伤及非感染性疾病中PCT水平仍可能升高［11］。CRP是常用的炎性标志物，但由于其在创伤、感染及自身免疫性疾病等多种疾病中水平均会升高，所以特异性较差［12］。IL-6是一种前炎症细胞因子，是体循环中半衰期最长的前炎症介质，在感染发生早期就会释放，其水平升高早于临床症状的出现，也是临床常用的诊断脓毒症的生物标志物之一［13］。但IL-6在无菌性炎症时也会升高，所以敏感性不高。Presepsin是近年来发现的一种新型脓毒症标记物［14-15］，是sCD14在体循环中被蛋白酶切割形成的 N 段片段，当病原菌侵入后，机体的免疫防御机制会立即启动，将会释放大量的Presepsin，并进入循环系统，所以Presepsin在感染性疾病中会异常升高，但升高的机制尚未阐明。有研究其在脓毒症早期诊断方面的价值优于PCT、CRP、IL-6等生物标志物。

本研究结果显示，对照组、非SIRS组、脓毒症组血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比较差异均有统计学意义（P<0.05）。组间两两比较：脓毒症组血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于非SIRS组、对照组；非SIRS组血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。不同预后患者各指标比较显示，死亡组血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于存活组，差异均有统计学意义（P<0.05）。说明PCT、IL-6、Presepsin、CRP在脓毒症患者中异常升高，且在脓毒症预后不良患者中升高更为明显，可作为诊断脓毒症和评估患者预后的生物标记物。但脓毒症的发生及病理过程较为复杂，在早期高炎症反应状态下可导致组织细胞的炎症损伤，所以PCT、CRP等炎性细胞因子水平升高，而且在免疫细胞损伤后会进一步导致免疫抑制，所以仅检测单一指标具有很大的局限性，不能反映出疾病的整体进展情况。本研究建立ROC曲线，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP的Cut-off为3.63 ng/mL、19.67 pg/mL、675.40 pg/mL、60.81 mg/L时，AUC分别为0.572、0.603、0.714、0.516。除 Presepsin诊断脓毒症的敏感度为82.77%外，其它三项指标的敏感度均较低。一致性分析显示，Presepsin和PCT的一致性一般，CRP和IL-6的一致性差。在预后的预测上，Presepsin的敏感度为为81.40%，IL-6其次，为 67.44%，PCT、CRP分别为60.47%、48.84%。单一指标的一致性更低，除Presepsin一致性一般外，CRP、PCT、IL-6的一致性均为差，所以联合检测很有必要。且本研究结果显示，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP联合检测诊断脓毒症的kappa=0.841，评估脓毒症患者预后的kappa=0.954，一致性很好。

综上所述，脓毒症患者血清 PCT、IL-6、Presepsin、CRP明显升高，且预后不良患者升高幅度更大。Presepsin在脓毒症诊断和预后评估上的价值高于PCT、IL-6、CRP，但仍存在局限性，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP联合检测可大大提高对脓毒症诊断和预后评估的准确性。但本研究由于为单中心研究，所以研究结果可能存在偏倚。