游离三碘甲状腺原氨酸水平与脑白质病变的相关性

袁园，刘强

（ 1.锦州医科大学，辽宁 锦州 121000；2.锦州医科大学附属第三医院 神经内科，辽宁 锦州 121000 ）

脑白质病变（white matter lesions, WML）是脑小血管病的影像学标记物之一，有着与大动脉粥样硬化型脑梗死不完全一致的形成机制，如血脑屏障的破坏、慢性缺血脑灌注不足、小血管收缩功能障碍及内皮细胞功能紊乱［1-2］等。既往研究认为其与年龄［3-5］、高血压 （high blood pressure,HBP）病史［6-9］、高同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）血症［9-10］、高甘油三酯（triglyceride, TG）血症［5］、 颈 动 脉 内 膜 增 厚 及 硬 化 斑 块［11］、 高CHA2DS2-Vasc评分及冠心病（coronary heart disease, CHD）的存在［12］、阻塞性睡眠低通气综合征［13］等相关，但具体结论争议颇多。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）发作时神经内分泌激素水平会发生变化，外周血检测常见总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine, TT3）或游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）水平的下降，不少研究［14-17］都表明这种现象与AIS患者神经功能缺损和不良临床预后相关。既往研究者多注重甲状腺激素水平异常与AIS患者病情严重程度及预后，很少有研究探究甲状腺激素，尤其是FT3水平异常与WML严重程度的相关性，本研究探讨单纯低FT3水平与AIS患者WML严重程度的关联性及因果效应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月1日至2021年9月1日在锦州医科大学附属第三医院神经内一科住院的符合条件的AIS患者，共连续收集618例急性脑梗死患者的临床资料，其中甲状腺激素水平检测及磁共振检查等关键信息不全者28例，患明显甲状腺疾病及服用影响甲状腺功能的药物者16例，恶性肿瘤术后12人，合并急性感染及肾功能不全者59例，基础资料数据缺失者79例，合并其他甲状腺激素水平异常者68例，最终纳入资料完整病例数356例。其中三项甲状腺激素水平均正常者296例为对照组，单纯FT3水平下降者60例为研究组。

1.2 纳入标准

①患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准［18］，头MR上可见新发病灶者（DWI上为高信号）；②卒中发病7天内入院；③入院24小时内完善甲状腺激素水平测定；④生命体征平稳，能配合完成病史采集、查体及其他辅助检查；⑤获取知情同意；⑥获伦理委员会批准。

1.3 排除标准

①既往患甲状腺本身疾病者或合并除单纯FT3水平下降者：甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、桥本甲状腺炎及亚急性甲状腺炎等；②近1个月内服用左甲状腺素钠片、锂剂、胺碘酮、类固醇激素、利福平及抗癫痫药等影响甲状腺激素的药物者等；③合并脑外伤、脑出血、蛛网膜下腔出血及颅内占位性病变者；④多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、急性播散性脑脊髓炎等引起的脱髓鞘病变者；⑤引起甲状腺激素急、慢性改变的重症疾患：包括患心血管系统疾病（急性心肌梗死、急性心功能衰竭、急性心律失常）、消化系统疾病（急性胰腺炎、肝硬化腹水、慢性肝炎急性复发、肝脏移植）、严重阻塞性肺疾病、肾功能衰竭、恶性肿瘤、重症多器官功能衰竭、严重的免疫系统疾病及血液系统疾病者等。

1.4 方法

第一步：收集并比较对照组和研究组患者的一般资料、既往病史、血清学生化检测指标及颅脑磁共振影像资料的差异；第二步：依据Fazekas评分［19］评估每名入组患者的WML严重程度。将评分中0～2作为轻度组、3～4分为中度组，4～6分为重度组，比较三组患者的一般资料、既往史及血清学生化检测指标的差异；第三步：采用倾向性评分匹配法将对照组和研究组行最邻近匹配，验证FT3水平和WML严重程度之间的因果效应。

1.5 观察指标

入院收集所有患者的一般基础资料，包括年龄、性别。既往病史包括脑血管（cerebrovascular disease, CVD）病史、HBP病史、CHD病史、房颤（atrial fibrillation, AF）病史、糖尿病（diabetes mellitus, DM）病史、吸烟史和饮酒史。血清生化指标包括糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,GHB）、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、总胆固醇（total cholestrol, TC）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、HCY、胱抑素 C（cystatin C, Cys C）、尿酸（uric acid, UA）和肌酐（creatinine, Cr）水平。颅脑 MR影像学资料包括 T1WI、T2WI、DWI、ADC、FLAIR序列。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数M（P25, P75）表示。两组计量资料同时符合正态分布及方差齐性的比较采用两独立样本t检验，否则采用Mann-WhitneyU检验；三组计量资料同时符合正态分布及方差齐的总体比较有无差异采用方差分析，否则采用Kruskal-Wallis检验。计数资料以百分率（%）表示，无论是两独立样本还是三独立样本的比较均采用χ2检验或Fisher精确概率法进行比较。采用spearman相关性分析AIS患者WML严重程度的相关影响因素，单因素分析后差异有统计学意义的自变量再进行多元Logistic回归分析。采用倾向性评分匹配法匹配对照组和研究组后计算平均干预效应。以α=0.05为检验水准，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组组各项指标的比较χ2

两组在年龄、性别、HBP病史、CHD病史、AF病史、DM病史、吸烟史、饮酒史方面的占比及FIB、TG、HDL-C、Cys C、FT3水平、轻度WML及重度WML的差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组各项指标的比较

2.2 WML严重程度的各项指标比较

所有患者依据Fazekas评分量表分为轻度组、中度组和重度组。三组在年龄、CVD病史、HBP病史、CHD病史及TG、LDL-C、FT3水平方面的差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 WML严重程度的各项指标比较

2.3 WML严重程度的Spearman相关性分析

WML严重程度与年龄、HBP病史、CHD病史、DM病史、饮酒史、FIB、HCY和Cys C水平呈正相关；而与AF病史、TG、TC、LDL-C、UA和FT3水平呈负相关，见表3。

表3 WML严重程度的相关性分析

2.4 Logistic回归分析WML严重程度的独立影响因素

将单因素分析中有差异的指标（年龄、CVD病史、HBP病史、CHD病史、AF病史、DM病史、吸烟史、饮酒史、TG、LDL-C、FT3水平）作自变量，以WML严重程度为因变量，将轻度WML设定为参考类别。与轻度WML相比，不管是中度还是重度WML，年龄、患有CVD病史和HBP病史都是WML的独立危险因素。单纯低FT3水平是重度WML病变的独立危险因素，而LDL-C升高是重度WML的独立保护因素，见表4。

表4 WML严重程度的独立影响因素

2.5 倾向性得分匹配法匹配研究组和对照组

前文WML严重程度的Logisitic回归分析结果表明，低FT3水平是重度WML的独立危险因素，为进一步验证FT3水平和WML严重程度之间的因果效应，借助SPSS 22.0版本行最邻近匹配法，将对照组与研究组的所有变量以0.02为卡钳值行1∶1匹配，精确匹配0对，模糊匹配43对，共计匹配成功43对。匹配后两组为对照组和研究组，仅在AF病史方面占比存在差异，其余各变量都均衡可比（P>0.05），如表5。FT3水平对WML严重程度影响的平均干预效应为0.387（P>0.05），可以认为FT3水平与WML严重程度的因果效应不显著。

表5 A1组和B1组患者基础资料的比较 （n=43）

3 讨论

综上，本研究得出结果：一方面，与甲状腺激素水平正常组相比，单纯低FT3水平组的轻度WML和重度WML的比例是有明显差异的；另一方面，WML轻度组、中度组和重度组间FT3水平也是有明显差异的，且单纯FT3低水平是重度WML的独立危险因素，这充分说明FT3水平与WML严重程度之间存在某种内在的联系，然而，两者间的因果效应并不显著。这说明FT3水平与AIS患者脑小血管长期慢性缺血缺氧性损伤的严重状态相关，与既往研究者［20-21］提出的FT3水平警示机体危重疾病状态如脑肿瘤术后、不良心血管事件急性发作，严重肺部疾病、呼吸衰竭以及生命垂危等有着一致性。具体机制可能为FT3通过调节血糖和血脂浓度改变血管平滑肌对儿茶酚胺类物质的敏感性，从而增减血管外周阻力，参与脑血管病发生进展［22］。本研究观察到LDL-C水平与FT3水平和重度WML的独立相关性的趋向性一致，因此我们做出猜想，FT3水平有无可能通过调控血脂水平参与WML的发生进展。阅读相关文献，有研究者［23］提出较低浓度的FT3水平与AQP4通路介导的局灶性脑水肿相关，其可能机制为FT3对新生神经元的产生、生长和髓鞘成熟具有重要作用［24］。也有实验研究［15］证实，FT3 可通过调控神经元和神经胶质细胞脂肪酸氧化来抑制神经细胞凋亡。然而，由于脂质种类的丰富性和复杂性，究竟哪些脂质成分可能参与这一路径目前仍存有很大争议。曾有一项研究［5］发现高甘油三酯血症（≥1.7 mmol/L）对侧脑室旁和皮层下的WML有保护作用，但该研究并未发现LDL-C水平对WML严重程度的影响，甚至有研究［25］直接否认高脂血症和WML严重程度存在关联，故此结论还需未来研究证实。

本研究还表明年龄是WML进展的独立危险因素，无论是中度组患者与轻度组患者相比，还是重度组患者与轻度组患者相比，验证了既往相关研究［3-5］的科学性。同时，患有脑血管病及高血压病的患者相较于无相关疾病的患者，其WML的严重程度是更重的，这与既往WML严重程度与血压相关的结论相似［6-9］。国外有研究者［25］认为相比于晚期高血压，早期高血压的WML更显著，而国内张小峰等［26］研究者则认为异常昼夜舒张压变异是显著脑白质病变的独立危险因素，这说明，合理调控血压，减少血压昼夜波动会有助于延缓该类患者血管病变进程，无论是大动脉粥样硬化还是小动脉玻璃样变。

此次研究我们采用了倾向性评分法将对照组和研究组匹配，使两组之间各变量均衡可比，研究结论不仅与Logistic回归得出的结论相对比，而且这种方法可以尽量减少样本自选择带来的偏移，使研究结果更具有说服力。随着人工智能发展，多模态影像勾选WML体积与计算机自动分析软件处理相结合，如FreeSurfer和Kropper软件的应用，未来评判WML的方法将会更加准确，更加多元。此外，本研究尚有一些局限性，首先是甲状腺激素水平的相对一致性，既往研究［27］显示，AIS发生后5天内FT3水平持续偏低，7至9天才开始慢慢恢复，此次研究我们纳入的是发病7天内的AIS患者，发病至入院治疗的时间窗稍宽，患者体内甲状腺激素水平不能完全同时同步；其次，AIS患者发生脑卒中的神经功能障碍程度不一也可能对甲状腺激素水平产生影响，既往有Meta分析［15］认为神经功能缺损程度与FT3水平降低存在关联，因此，未来研究中我们应该加以考虑；再者，个体特质及基因表达的差异，对神经内分泌功能可能会产生影响，这种异质性是潜在的；另外，尽管收集数据前我们得到专业的影像阅片培训，由于个人理解和主观断定的差异也会为研究结论带来偏倚；最后，由于特殊人群入院率的偏倚造成了研究对象的年龄偏态选择，也限制了此研究结论进一步延伸；当然，也不能完全排除一些未知混杂因素的影响，未来研究中动态监测甲状腺激素水平及WML的影像演变将有助于验证本研究结论的科学性。