中药治疗卒中后抑郁的作用机制研究进展

鹿乔兰 梁妮

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)即脑卒中后发生的以情绪低落、兴趣缺乏为核心症状,并伴有焦虑、自责,甚至自杀等心理症状以及睡眠障碍、食欲不振、性功能减退等躯体症状,且上述症状持续超过2周的情感障碍性疾病。研究表明,大约30%的卒中患者会出现PSD,且患病率在前5年约为29%～35%[1-2]。PSD不仅导致患者神经功能恢复延迟和生活质量大幅下降,还增加脑卒中的复发率、致残率和病死率,并给患者自身及其家庭造成严重的精神困扰和经济压力[3-4]。

中医认为PSD属于“中风”“郁病”并病,是中医药防治的优势病种。该病多因情志不畅、肝气郁结,且中风后痰瘀阻滞脉络而加重病情[5]。西医多采用抗抑郁、抗焦虑药物治疗PSD,中药治疗PSD以多途径、多靶点、副作用小等优势逐渐凸显其重要性。现将近五年中药治疗PSD的研究成果及其作用机制进行阐述,旨在为临床运用中药治疗PSD及新型中药研发提供思路。

1 降低炎症反应

研究表明超敏-C反应蛋白、白细胞介素(interleukin1,IL)-1、IL-6、IL-10、IL-18、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和干扰素γ等细胞炎症因子指标可能在PSD的发生及发展过程中起了重要作用。

徐倩倩等[6]研究发现,西红花苷可能基于Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)/髓样分化因子(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)/核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路抑制PSD大鼠炎症反应,降低海马组织IL-1β、IL-6、TNF-α水平来改善PSD大鼠的抑郁症状。徐嫣[7]发现姜黄素基于环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)通路降低PSD大鼠血清的TNF-α、IL-1β含量,表明其通过抑制炎症反应在大鼠模型上发挥抗PSD作用。王元元等[8]研究发现,黄芪多糖可能通过抑制NF-κB信号通路的激活而降低受其调控的细胞因子IL-1β和IL-6的释放,减轻炎症反应并提高CA1区膜稳定性来减轻大鼠抑郁样行为,增强其学习记忆能力。胡丹等[9]实验表明,经柴胡疏肝散干预的PSD大鼠血清TNF-α水平和海马NF-κB表达显著下降,且大鼠海马脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)表达显著上升,大鼠神经缺损和抑郁程度较治疗前均明显减轻。其作用机制可能与调节BDNF/TrkB信号通路和抑制神经炎症有关。连春雨等[10]实验发现,柴桂解郁开心方(柴胡、桂枝、人参、茯苓、大枣、百合、首乌藤、制何首乌、干姜、半夏、郁金、大黄、黄芩、龙骨、牡蛎)通过改善炎症反应,可显著降低PSD大鼠的血清IL-1β、IL-6、TNF-α及海马区自噬相关蛋白1(Beclin 1autophagy related,Beclin-1)、微管相关蛋白1轻链3β(Microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta,LC3)-Ⅱ/LC3-Ⅰ水平,发挥抗PSD作用。丁海月等[11]研究发现,颐脑解郁方(刺五加、五味子、郁金、川芎、丹参、栀子)治疗PSD的可能机制是通过减少TLR2、TLR4和NF-κB蛋白的表达,从而减轻免疫炎症反应,修复海马区神经细胞。高宗等[12]实验发现,不同剂量半夏厚朴汤可降低PSD大鼠的TNF-α、IL-1β、IL-18水平,促进PSD大鼠细胞因子网络达到稳态,减少大鼠梗死面积,改善PSD大鼠抑郁症状。

西红花苷、姜黄素、黄芪多糖等单味中药提取物通过抗炎、神经保护等药理作用调控白介素类及TNF-α等炎症因子改善PSD症状。柴胡舒肝散、柴桂解郁开心方、颐脑解郁方、半夏厚朴汤等复方多以疏肝解郁,调理气血为治疗原则发挥抗炎作用。然则目前有关中药调节IL-10、IL-18等抗炎症因子的基础研究较少,尚待进一步完善。

2 调节神经递质

2.1 调节单胺类神经递质

单胺类神经递质假说认为卒中可使大脑的情感调节神经通路的关键部位发生病变。研究发现,PSD与中枢神经系统中较低水平的生物单胺类神经递质,即5羟色胺能(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素能(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)有关。

实验发现刺五加苷可以提高小鼠脑内DA、NE和5-HT的含量[13]。郑霞等[14]从神经递质表达水平的相关性出发,实验发现解郁汤(川芎、香附、远志、茯苓、酸枣仁、郁金、五味子)可改善PSD大鼠自发行为、糖水消耗及脑组织中5-HT、NE含量。孙微等[15]通过动物实验发现,乌灵胶囊可通过调节海马磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路,上调海马组织DA、5-HT和NE等神经递质水平来改善PSD大鼠行为。郭冬丽等[16]研究发现,葫芦夜交汤(葫芦茶、夜交藤、白芍、玉郎散、大红钻)可通过调节大鼠大脑皮质5-HT、NE含量显著改善PSD模型大鼠行为学变化。赵娜等[17]实验发现,解郁1号方(陈皮、柴胡、炙甘草、石菖蒲、枳壳、郁金、丹参、赤芍、川穹、茯苓、法半夏、香附)可能通过激活大鼠海马组织内Notch信号通路来提升PSD大鼠脑组织内5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid,5-HIAA)、NE、5-HT、DA等神经递质含量,改善其行为学表现。

2.2 调节氨基酸能神经递质

谷氨酸是脑内神经元生长发育、成熟、修复和神经传递过程中重要的兴奋性氨基酸能神经递质。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)则是中枢神经系统最重要的抑制性氨基酸能神经递质。研究表明,由谷氨酸介导的兴奋性神经毒性可能是PSD的主要患病原因之一[18]。

赵爱梅等实验发现[19],解毒通络颗粒通过调节N-甲基-D-天冬氨酸受体/BDNF通路降低PSD大鼠的谷氨酸水平并增加GABA水平,在PSD的发生和发展中起重要作用。赵子军等研究表明[20],益脑解郁汤(刺五加20 g、五味子10 g)通过促进神经系统重构和调节细胞谷氨酸能系统和磷脂双分子层的代谢活性,调节N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸、胆碱和肌-肌醇的相对浓度来修复脑缺血后的神经元,对PSD大鼠发挥治疗作用。

刺五加具有健脾益气、补肾安神的功效,有神经保护、抗抑郁等药理作用。五味子具有神经递质调节、抗炎、抗氧化特性、抑制细胞凋亡等药理作用。上述中药提取物及其复方可通过调节5-HT、5-HIAA、NE、DA、谷氨酸、GABA等神经递质的含量显著改善PSD的情况。

3 提高神经营养因子水平

BDNF是中枢神经系统中最丰富、分布最广的神经营养因子,其水平降低与卒中后抑郁样行为增加之间存在密切关联。研究表明,BDNF可以在卒中损伤后诱导抗凋亡机制并阻止继发性神经元细胞死亡[21]。

于路航[22]实验发现,经石菖蒲干预的预防组大鼠蔗糖水饮用量明显的增加,其BDNF水平、血管内皮生长因子表达量均明显高于PSD组,差异有统计学意义(P<0.05)。说明中药石菖蒲具有抗抑郁作用。周哲屹等[23]通过研究发现,通窍活血汤可影响缺血性PSD大鼠行为学,对海马齿状回BDNF的表达的影响可能是其改善PSD大鼠行为学的因素之一。李宝玲等[24]实验发现,疏脑解郁汤(柴胡、黄芩、陈皮、茯苓、半夏、炙甘草、枳实、川芎、竹茹、石菖蒲)可通过提升PSD大鼠海马BNDF、Trkb、神经生长因子的表达来改善PSD大鼠的抑郁症状。

综上,石菖蒲具有祛痰开窍、醒神益智、化湿和胃的功效。通窍活血汤、疏脑解郁汤等复方以醒脑开窍,化痰通络为法,提升BDNF的表达来改善PSD大鼠抑郁症状。

4 抑制神经细胞凋亡

细胞凋亡虽是一种程序性的细胞死亡,但在病理状态下会造成组织损伤。卒中后缺血、缺氧导致脑内自由基、谷氨酸、炎症因子等异常增多,损伤神经元及突触可塑性,诱导神经细胞凋亡,从而影响卒中恢复或导致抑郁。

黎顺成等[25]通过动物实验发现,野黄芩苷通过激活PSD大鼠的糖原合成酶激酶3β/β-连环蛋白信号通路,抑制其海马神经细胞凋亡,促进海马神经发生,改善抑郁样行为。王秀云等[26]研究发现,甘草苷可能通过上调前额叶皮质组织BDNF及B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白表达,下调Bcl-2关联X蛋白(Bcl-2 associated X,Bax)蛋白表达,抑制神经细胞凋亡,促进神经细胞存活,改善神经突触可塑性,减轻PSD症状。王豆等[27]实验发现,醒脑解郁方(石菖蒲、远志、丹参、柴胡、郁金、合欢皮、巴戟天)可改善海马神经元形态,促进海马组织抗凋亡因子Bcl-2表达,抑制促凋亡因子Bax表达,增加Bcl-2/Bax比值,发挥抗PSD作用。付劭静等[28]研究表明,逍遥散可通过抑制PSD大鼠神经细胞凋亡、改善免疫功能和氧化应激损伤发挥抗抑郁作用。

综上,中药可通过上调抗凋亡蛋白表达,下调促凋亡蛋白表达,升高Bcl-2/Bax比值以抑制细胞凋亡,改善抑郁症。

5 提高海马神经元可塑性

PSD最重要的病理改变体现在海马形态上,海马体积缩小可能与海马新生神经元的匮乏关系密切。

贺旭等[29]研究发现,三七总皂苷可通过促进海马DCX细胞神经再生来改善PSD大鼠的学习记忆。胡明哲[30]研究发现,芍药苷可促进PSD大鼠神经功能恢复,改善其抑郁状态并提高PSD大鼠海马神经元BDNF-磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(phosphorylated Camp response element binding,pCREB)信号通路表达水平。喻斌等研究发现[31],川芎注射液可通过上调cAMP-CREB-BDNF通路,增加PSD大鼠尼氏体数量和BDNF的表达,改善其行为学和神经功能,保护海马CA1区神经细胞,缓解抑郁大鼠认知功能的受损。蔡丽等[32]通过实时荧光定量PCR实验、蛋白免疫印迹分析发现,神经复元方(姜黄、党参、地黄、全蝎、家蚕、丹参、知母、郁金香、菖蒲、白芷)可能通过增加海马BDNF/TrkB的含量,促进海马SYNI和SYNA等突触生长相关蛋白表达,增强PSD模型大鼠海马神经元可塑性,达到改善抑郁症状,提升其学习记忆能力的功效。

综上,三七总皂苷、芍药苷、川芎等中药及复方通过BDNF-pCREB、cAMP-CREB-BDNF等信号通路,促进神经细胞修复,参与海马神经元的重塑。

6 调节下丘脑—垂体—肾上腺轴

研究表明,下丘脑—垂体—肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)与中枢神经系统、内分泌系统或免疫系统之间存在神经激素—炎症相互作用,HPA的炎症和失调增加可能通过多种机制增加PSD的风险。

李钰婷等[33]研究发现,柴芍安神解郁颗粒(醋柴胡、白芍、香附、郁金、石菖蒲、法半夏、丹参、茯苓、酸枣仁、牡蛎)可显著增加PSD大鼠水平运动和垂直运动得分,降低PSD大鼠促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质酮等HPA激素水平,抑制HPA轴功能兴奋性,并上调海马BDNF的含量及PI3K、Akt、核糖体蛋白S6激酶α1(ribosomal protein S6 kinase-α1,RPS6KA1)蛋白的表达量。可见柴芍安神解郁颗粒可能通过抑制HPA轴的亢奋、激活PI3K/Akt/RPS6KA1通路减少脑神经细胞的凋亡来改善大鼠脑卒中后的抑郁症状。

综上,HPA的失调是导致PSD患病率增加的主要原因之一,中药可通过降低的激素水平,抑制HPA过度活跃来改善PSD症状。

7 调节脑—肠轴

脑—肠轴是外周免疫系统与中枢神经系统之间信息传递的桥梁,外周的炎症反应可以通过脑肠轴介导的炎症信号途径传递到中枢,引起神经功能和活动的改变[34]。张卓然等[35]实验发现,涤痰汤可通过调节脑—肠轴关键因子脑肠肽血清胃泌素、神经肽Y、降钙素基因相关肽的表达,发挥神经保护作用,缓解炎症反应,改善精神萎靡、食欲下降、慢性腹泻等PSD相关症状。刘林等研究发现[36],百事乐加味方(姜黄、贯叶连翘、人参)可能通过抑制P2X7R/NLRP3通路,影响脑肠肽的表达进而调控脑—肠轴介导的炎症信号传递,增加PSD大鼠血清及肠组织中神经肽Y、胃泌素、胃动素的含量,改善PSD症状。

8 总结与展望

综上所述,实验研究发现单味中药、中药提取物及复方在动物体内发挥作用的靶点和机制各有不同,显示出中药治疗多靶点治疗、多通路调节、多元化的优势。近年来,PSD的发病率呈逐渐上升的趋势,其发病机制复杂多样且具有关联性,目前主要以原发性内源性机制、反应性机制两种学说为主。内源性机制学说一直是实验研究的切入焦点,多数实验研究基于多条机制研究,涵盖多条信号通路的传导过程及基因表达的调节。目前中药治疗PSD的基础研究以炎症因子、神经递质改变、调节神经营养因子机制、抑制神经细胞凋亡及保护海马神经元的研究较为常见,而基于神经内分泌、基因多态性、肠道菌群机制等方面的中药复方研究较少,值得深入探索。

此外,目前PSD中医治疗以解郁为主,而不同证型的PSD可能由于不同的病理生理过程根据不同的情况发挥作用所致,目前的基础研究未能将动物模型与中医证型相结合,明确中医病证结合的治疗有效性。而如何在PSD病理生理机制的基础上,根据中医理论探索开展PSD防治研究仍然是一个突破点,我们深信未来中医在治疗PSD上能推陈出新并且前景广阔。