长期使用质子泵抑制剂所致不良反应的研究进展

崔维恒

中南大学湘雅医学院附属海口医院/海口市人民医院 药学部,海口570208

目前,质子泵抑制剂(PPIs)广泛应用于消化性溃疡和胃食道反流病等酸相关疾病,并防止非类固醇抗炎药引起的胃十二指肠损伤。由于PPIs具有高效和低毒的特点,是目前可用的有效的胃酸分泌抑制剂。

PPIs短期给药时安全指数较高,而随着给药时间的延长,不良反应的发生率上升,无法明确其仍具有较好的安全性[1]。为PPIs临床合理用药提供参考,本文针对近年来长期使用PPIs存在的安全性问题予以综述。

1 骨质疏松与骨折

杜绣琳[2]对50例长期应用(6个月)PPIs老年患者与50例健康老年人的对照研究发现,质子泵抑制剂的长期使用会导致成骨活动降低,破骨活动增加,使患者骨密度丢失,进而导致骨质疏松。Corley DA 等[3]对33752例髋骨/股骨骨折患者(病例)与130471例无骨折患者(对照组)使用PPIs的情况进行了研究,发现与对照组相比,在骨折前服用PPIs超过2年的,病例组患骨折概率更高,OR 值为1.30;停药后风险降低,而在2～2.9年前停药,接受最后一次处方的患者的OR 值降低。大剂量(但不增加累积持续时间)使用与风险增加相关。进一步还发现,酸抑制可能与已经有骨质疏松风险的人的骨折风险有关,尽管不能排除其他混杂因素。蒋绚等[4]对79例长期应用(＞1年)PPIs患者与47例健康人情况对比研究发现,长期使用PPIs可以提高髋关节及腰椎骨质疏松的发病率,亦可增加胃息肉患病率,出现高胃泌素血症。

PPIs发生骨质疏松、骨折的作用机制与抑制钙的释放及吸收,降低骨密度,干扰骨组织吸收等有关[5]。鉴于PPIs引起骨质疏松不良反应,所以在老年患者用药时,要注意用药剂量及用药时长,且服药期间需密切观察患者的多种表征,做好用药安全性的评估和处理不良反应症状的准备。

2 低镁血症

早在2011年,FDA 已提出PPIs的长期使用会导致低镁血症。大多数患者在使用PPIs超一年后发生此症状,约有1/4的患者靠单纯补充镁元素改善不了血清中的镁水平的,此时必须停止使用PPIs[6]。低镁血症的主要临床表现有:慢性腹泻,长期进食吸收不良,甲状腺功能亢进,甲状旁腺功能亢进等。

张咏梅等[7]对108例长期应用质子泵抑制剂患者的研究显示,应用PPIs C 组(12个月以上)血镁值低于A 组(3个月内)、B 组(3～12 个月)(P＜0.05);宋镭等[8]采用meta分析发现,与未服用者相比,服用PPIs可以显著提高低镁血症的发生,而且这和日常使用剂量大小关系不大。因此,在服用PPIs期间,要注意检测服药者血清中的镁水平。

在服用PPIs过程中会对小肠造成损伤,影响其对镁的吸收。在肠上皮细胞顶端细胞膜上存在瞬时受体电位转运蛋白(transient receptor potential melastin 6/7,TRPM 6/7),该蛋白参与小肠对镁吸收的调控。由于其离子通道功能遭到破坏,导致小肠对镁的吸收受阻[9]。临床上长期应用质子泵抑制剂时需密切监测血镁浓度,尤其是针对治疗时间超过1年的患者;尤其是针对具有高危因素的患者,在服用PPIs同时使用降血镁的药物(如利尿剂、地高辛等),更应重视定期检测血镁水平;以便早发现、早治疗,避免严重低镁血症的发生。

3 维生素B12缺乏

长期使用PPIs可能会引起机体出现维生素B12缺乏症,进而对神经系统产生不良影响。Lam等[10]研究了维生素B12缺乏与先前使用PPIs之间的关系发现,使用PPIs两年或更长时间与随后诊断为维生素B12 缺乏症之间存在关联;Douglas A.Corley教授及其团队分析了美国加利福尼亚州凯撒医疗机构1997年1月～2011年6月期间患者信息,对服用PPIs与维生素B12 缺乏之间的关系进行了研究,同样发现服用PPIs 2年及以上大大增加维生素B12缺乏的风险[11];宋镭等[12]的研究亦证实了上述结论。PPIs引起维生素B12缺乏,可能与其升高胃内pH 值,肠道中微生物的过度增殖加速维生素B12的消耗等有关;同时,胃内升高的pH 值会进一步影响食物中维生素B12的析出及与内因子的结合,最终导致回肠末端维生素B12的吸收减少[13]。维生素B12 的缺乏会引起一些并发症,因此,在长期服用PPIs的同时应监测患者血清中维生素B12水平,必要时及时补充。

4 痴呆

1997年,Fireman等[14]第一次报道了3例在奥美拉唑治疗期间出现严重的中枢神经系统疾病,但停药后消失。从那时起,PPIs一直在监测潜在的神经副作用。Batchelor R[15]等人一篇综述,使用系统检索筛选了11项研究,纳入系统评价,其中4项研究探讨了PPIs 的使用和痴呆的关系,其中有3项发现与PPIs 的使用呈正相关,7 项研究均探讨了PPIs的使用和急性认知障碍,在大多数探索急性认知障碍的研究中也观察到了正相关性。

中国台湾的一项队列研究对亚洲人群进行流行病学评估,通过高级统计方法(Cox 回归)发现,使用PPI的患者(n=7,863;平均随8.44 年)比未使用PPI药物的患者患痴呆症的风险更高[16]。明圆圆等[17]进一步研究证实了PPIs诱导痴呆的机制可能与缺乏维生素B12有关。PPIs的长期服用会引起机体缺乏维生素B12,而维生素B12的缺乏诱导认知能力下降;此外,PPIs还可以升高脑β-淀粉样蛋白水平,导致脑β-淀粉样斑块的形成。基于以上研究,应避免老年人群长期、过多、不当使用PPIs。

5 感染

长期使用PPIs相关的感染副作用之一增加肠道感染的风险。2012 年2 月8 日,FDA 发布就提到,PPIs的使用可能会升高艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)的风险。Bavishi和Dupont[18]的研究表明,在PPIs治疗中肠道感染的可能性增加了3倍。Macke等[19]亦研究了使用PPIs与消化道微生态和艰难梭菌感染风险的关联性。发现,相对于无使用PPIs的患者,PPIs的使用明显增加了艰难梭菌的感染率。其机制可能为:胃酸作为是机体防御致病菌入侵的主要屏障,但是PPIs可抑制胃酸分泌,升高胃内pH 值,降低胃黏膜的屏障作用,致病菌乘机繁殖、移位,增加肠道受细菌感染的风险[20]。

长期使用PPIs相关的另一个感染副作用是增加肺炎的风险。Othman等[21]研究证实,使用PPIs的初期并不会增加患者感染肺炎的风险,但长期的使用可增加感染风险。王晓虹等[22]采用Logistic回归分析法,研究了使用PPIs与198例重症患者医院获得性肺炎之间的关系。发现长时间服用PPIs可使ICU 患者感染医院获得性肺炎。这与PPIs减少胃酸分泌、胃部过度繁殖的细菌进入上呼吸道等有关;此外,PPIs会产生细胞毒性作用,或诱导抗体的产生,进而损伤中性粒细胞、自然杀伤细胞等,诱发或加重感染。应重视长期使用PPIs导致肺炎发生风险的升高[20]。

6 肾脏损害

早在1992年,Ruffenach发表了第一例奥美拉唑致急性间质性肾炎病例。随后人们意识到质子泵抑制剂的使用与肾脏疾病的发生显著相关,可增加急性间质性肾炎、急性肾损伤、慢性肾病、终末期肾病等患病风险。一项涉及近600 000名患者的队列研究表明,开始使用PPIs治疗的患者发生急性间歇性肾炎的风险是未开具此类药物的患者的两倍[23]。Xie等[24]随访了使用PPIs和H2受体拮抗剂治疗5年的患者,发现,相对于H2受体拮抗剂,PPIs会增加患急性肾损伤的风险,使用PPIs的时间越长,肾损伤的风险就会越大。Lazarus等[25]人基于随访时间超过13.9年的10 482人的社区群体中收集的数据,采用队列研究的方法来评估了使用PPIs与慢性肾病的关系。结果显示,相对于未使用PPIs患者,使用PPIs组发生显著升高了患慢性肾病的风险。进一步研究还发现,慢性肾病的发病率与使用PPIs的剂量有呈现正相关性。

PPIs引起肾脏损害,一方面可能与免疫相关,导致机体间质纤维化;另一方面还可能与PPIs引起的低镁血症有关,导致机体慢性间质性肾炎、慢性肾脏病、终末期肾病。

7 心脑血管事件

Shiraev T 等[26]根据PRISMA 指南对质子泵抑制剂和心血管事件进行系统分析。纳入了1990年1月至2016年10月共37项研究,其中5项研究比较了PPIs使用对死亡率或心血管发病率的影响,在使用PPIs的患者中,心血管疾病引起的发病率显著增加。Dai等[27]的研究结果证明,长期使用PPIs增加缺血性脑卒中的风险。Xie 等[28]追踪了275 933例使用PPIs的患者,发现,长期服用PPIs超1年会增加患者的死亡风险,但是否有直接因果关系暂无法证实,尚需深入探究。

8 胃黏膜病变

Gwang Ha Kim[29]的研究认为,长期使用PPIs引起胃黏膜病变与胃壁细胞形态的变化有关,如细胞大小和数量的增加;除此之外,也与胃黏膜中肠嗜铬细胞样细胞增殖有关,但尚无引发肿瘤的相关证据。此外,刘政和等[30]亦发现长期使用PPIs可能会引起萎缩性胃炎、胃息肉、胃内分泌肿瘤、胃腺癌等胃黏膜病变。最近一项对12项研究的meta分析还显示,PPIs的使用与胃底腺息肉的患病率增加显著相关(优势比,2.4;95%CI,1.42至4.27)[31]。

长期使用PPIs可诱导高胃泌素血症。胃泌素可促进正常黏膜组织和肿瘤组织的生长、分裂及营养作用,可能与黏膜病变有关。可见,长期使用PPIs诱导的胃黏膜病变可能与高胃泌素有关。

9 肝性脑病

长期使用PPIs亦可引起肝性脑病。Tsai等[32]采用队列分析了肝性脑病数据,发现,使用PPIs可升高肝硬化患者肝性脑病的风险,且PPIs使用量的增加而升高。Janka T 等[33]的随访队列研究中,长期使用PPIs与自发性细菌性腹膜炎的发展和由病理性细菌易位增强、依赖细菌易位的并特异性发症的加速发展而引起肝硬化患者病程发展以及肝病相关性死亡有关。因此,肝硬化合并肝功能受损的患者,PPIs使用应谨慎,需严格规范疗程及适应证。

10 结语

PPIs作为临床上治疗胃酸分泌异常和胃酸相关性疾病的常用药物,但是在长期使用过程中会出现一些不良后果。鉴于上述的分析,为了有效降低使用PPIs过程出现的不良后果,患者应遵照医嘱,严格按照药品说明书规定服药,把不良反应降为最低。尤其是需长期使用PPIs的患者,更应要重视PPIs可能带来的危害,谨慎分析用药的风险和获益,对于高危患者非常有必要进行血清中镁、钾、钙、维生素B12水平以及肝、肾、心等功能定期监测。