代谢因素与胆总管结石伴急性胆管炎患者的相关性分析

张卉,郑典,甘世保,索智敏

河南大学淮河医院 消化内科,河南 开封475000

急性胆管炎(acute cholangiths,AC)作为消化系统常见的疾病之一,是由于胆道感染引起的一种全身炎症性疾病,而胆总管结石则是急性胆管炎最为常见的病因。早期准确评估急性胆管炎患者病情的严重程度,给予合理的抗生素治疗以及内镜下引流是提高患者生存率的关键。代谢综合征(metabolic syndrom,MS)是由于各种代谢异常所引起的一组临床综合征,主要包括肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症等,目前人们将其作为是否存在代谢异常的标准。本研究通过分析代谢性因素与胆总管结石伴急性胆管炎发病的相关性及比较不同严重程度胆总管结石伴急性胆管炎的临床特征,探索代谢性因素对胆总管结石伴急性胆管炎病情严重程度的早期预测价值,可在一定程度上指导治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020年1月至2021年12 月于河南大学淮河医院住院患者临床资料,诊断符合胆总管结石伴急性胆管炎的患者共363 例,其中符合纳入标准的患者有316 例。随机收集同期来院体检的人群资料共2 515 例。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准:①年龄≥18 岁。②通过腹部超声、上腹部计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)或磁共振胆胰管成像(MRCP)、经内镜逆行胆胰管造影术(ERCP)等影像学检查明确诊断为胆总管结石患者。③全身炎症反应(符合①和②中任意一项即可):①体温＞38℃和(或)寒战;②实验室检查:白细胞值＜4×109/L 或＞10×109/L,C-反应蛋白≥1 g/L。④符合胆汁淤积表现(符合①和②中任意一项即可):①总胆红素(TBIL)≥34.2μmol/L;②谷草转氨酶(AST)＞1.5×正常值上限;谷丙转氨酶(ALT)＞1.5×正常值上限;谷氨酰转肽酶(GGT)＞1.5×正常值上限;碱性磷酸酶(ALP)＞1.5×正常值上限。⑤河南大学淮河医院初次诊断为胆总管结石伴急性胆管炎或外院诊断但未进行任何治疗。

排除标准:①一般资料不全;②影像学或其他检查发现有胆道解剖异常、非结石所致的其他良性及恶性狭窄;③合并有恶性肿瘤;④其他原因引起的急性胆管炎;⑤除胆道外合并有其他部位感染;⑥既往存在慢性肝胰疾病、慢性肾脏病及自身免疫性疾病;⑦既往有胆道疾病病史;⑧孕妇。

1.3 实验方法及步骤

收集住院患者资料,其中纳入胆总管结石伴急性胆管炎316例作为实验组;随机收集同期来院体检资料完善的病例2 515例作为对照组。对两组所患代谢综合征情况进行分析,比较其差异。根据急性胆管炎的严重程度将实验组分为轻度组、中度组、重度组,对3组所患代谢综合征的比例进行比较,探索代谢异常与胆总管结石伴急性胆管炎病情严重程度的相关性。

因3组进行比较时轻度组、中度组患代谢综合征的比例差异无统计学意义,所以将轻度组和中度组胆管炎患者合并为非重度组,非重度组与重度组进行对比分析,比较两组间一般资料及一些临床实验室指标的差异,并绘制ROC 曲线,计算相关指标的AUC值、特异性、敏感性。

1.4 统计学方法

统计软件使用SPSS 25.0。计量资料,数据分布呈正态或近似于正态时,两个独立样本间比较采用t检验,多组间比较用单因素方差分析,以x±s表示;不满足正态分布时,两个独立样本间的比较采用Wilcoxon 秩和检验,多组间比较使用Kruskal-Wallis检验,以M(Q1,Q3)表示,若需要多组间两两比较,则采用Bonferroni校正的Mann-Whitney U 检验。对于计数资料,两组之间采用卡方检验进行分析,多组比较采用Bonferroni校正的卡方检验进行分析,以N(Percent)表示。多因素分析构建logistic回归方程。所有数据均以P＜0.05 为差异存在统计学意义,并绘制ROC 曲线,计算曲线下面积、特异性和敏感性。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

本研究共纳入患者2 831 人。其中包括男性患者1 137 人(40.2%),女性患者1 694 人(59.8%),实验组与对照组在性别构成比例上差异无统计学意义。在年龄、身体质量指数(BMI)、患MS人数上进行比较,差异具有统计学意义(P＜0.05),见表1。将年龄、BMI及代谢综合征纳入到多因素Logistic回归方程中进行分析。结果显示,合并代谢综合征及BMI值的差异仍具有统计学意义(P＜0.05),见表2。

表1 两组一般资料的单因素分析

表2 两组各指标多因素logistic分析

2.2 胆总管结石伴急性胆管炎病情严重程度与MS的关系

本研究中胆总管结石伴急性胆管炎患者有316例,根据《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南》对入组患者进行严重程度分级,其中轻度80 例,中度190 例,重度46 例。对3组患有代谢综合征所占比例进行分析,结果发现,3组所患代谢综合征的比例在总体水平上进行比较具有明显差异(P＜0.001)。轻度组与中度组进行比较,差异无统计学意义(P＞0.05);重度组分别与轻度组、中度组比较,差异均具有统计学意义(P＜0.05),见表3。

表3 3组胆总管结石伴急性胆管炎患代谢综合征比较〔n(%)〕

因轻度组、中度组患代谢综合征的比例差异无统计学意义,所以将轻度组和中度组合并为非重度组,非重度组共270 例,重度组共46 例。对两组所患代谢综合征情况进行分析,非重度组患代谢综合征有148人(54.8%),重度组患代谢综合征有46人(91.3%),两组进行比较,差异存在统计学意义(P＜0.001),见表4。

表4 非重度胆管炎与重度胆管炎患代谢综合征比较〔n(%)〕

2.3 胆总管结石伴急性胆管炎患者代谢指标分析

将胆总管结石合并急性胆管炎患者划分为非重度组、重度组,对两组性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、平均动脉压等一般资料进行比较,同时纳入WBC、中性粒细胞(N)、NLR、PLT、PCT、C-反应蛋白(CRP)、TBIL、直接胆红素(DBIL)、ALT、AST、GGT、ALP、总胆汁酸、血脂、脂蛋白、血糖等临床实验室指标进行分析,结果显示,年龄、PCT、空腹血糖、NLR、TBIL、DBIL、三酰甘油、中性粒细胞的值在重度胆管炎组均显著高于非重度胆管炎组,差异具有统计学意义(P＜0.05),非重度胆管炎组载脂蛋白-A1(Apo-A1)、PLT、HDL 的值均显著高于重度胆管炎组,差异有统计学意义(P＜0.05)。

将年龄、PCT、空腹血糖、NLR、TBIL、DBIL、三酰甘油、N、Apo-A1、PLT、HDL 构建logistic 回归方程。结果发现:年龄、PCT、空腹血糖、NLR、Apo-A1、PLT、HDL 为预测重症急性胆管炎的独立危险因素,而TBIL、DBIL、三酰甘油、中性粒细胞值在多因素分析中差异并无统计学意义。其中年龄、PCT、空腹血糖、NLR 的升高及Apo-A1、PLT、HDL 的降低将会增加重度急性胆管炎患病的风险(P＜0.05),见表5、表6、表7、表8。

表6 非重度组与重度组代谢性因素分析

表7 非重度组与重度组实验室指标分析

表8 非重度组与重度组各指标多因素logistics分析

2.4 代谢指标对重度胆总管结石伴急性胆管炎的预测价值

分别绘制年龄、PCT、空腹血糖、NLR、PLT、HDL、Apo-A1的ROC 曲线,评估其预测价值。通过计算ROC 曲线面积可知:降钙素原的曲线下面积(AUC)为0.833,敏感性为82.6%,特异性为73.0%(95%CI:0.775～0.891,P＜0.001);NLR 的AUC为0.826,敏感性为78.3%,特异性为75.2%(95%CI:0.761～0.890,P＜0.001);年龄的AUC为0.804,敏感性是76.1%,特异性是71.8%(95%CI:0.726～0.881,P＜0.001);空腹血糖AUC为0.806,敏感性为73.9%,特异性为70.0%(95%CI:0.736～0.877,P＜0.001);血小板的AUC是0.759,敏感性是77.0%,特异性为67.4% (95%CI:0.695～0.824,P＜0.001);高密度脂蛋白AUC 为0.755,敏感性为69.6%,特异性为71.7% (95%CI:0.690～0.820,P＜0.001);载脂蛋白-A1 的AUC 为0.749,敏感性为75.6%,特异性为67.4%(95%CI:0.672～0.826,P＜0.001)见表9。

表9 各指标对重度胆总管结石伴急性胆管炎的预测价值

3 讨论

AC是发生于胆道的全身性感染性疾病,主要由胆管结石、胆管良恶性狭窄、胰腺肿瘤、寄生虫、十二指肠憩室、手术等各种可引起胆道通畅性受阻的因素导致,其中胆总管结石是最常见的病因[1]。若梗阻未及时解除,可迅速发展为重度急性胆管炎,30 d内死亡率高达8.4%[2]。由于重度急性胆管炎的高死亡率,早期预测AC的严重程度,及时解除胆道梗阻、给予合理的抗菌药物治疗,阻断细菌及毒素进入血液引起的炎症反应是有效降低死亡率的关键[3]。

代谢综合征(MS)作为一种血栓前状态和促炎状态,其特征是炎性细胞因子活性增加。在肥胖患者及糖尿病患者中,IL-6 水平常常被检测出有升高趋势[4],这将使机体长期处于亚临床炎症状态。国内外也有研究[5-6]表明,MS会增加胆石症的患病风险,从而导致胆总管结石伴急性胆管炎发病风险升高。本研究通过对胆总管结石伴急性胆管炎合并代谢综合征情况进行分析,结果显示,代谢综合征能够增加胆总管结石伴急性胆管炎的发病风险,尤其是重度患者。因此,当机体出现代谢紊乱时,发生胆总管结石伴急性胆管炎的概率将会明显增加,并且更容易使病情进展为重度胆管炎。

本研究结果显示,随着年龄的增高,胆总管结石伴急性胆管炎进展为重度的风险越大,这一结果与2013年及2018年指南所发布的内容相一致。这可能与高龄患者免疫功能低下,对疾病的抵抗能力减弱有关,且相对于青、中年患者,老年人因为其生理衰退,反应不敏感,所以症状往往表现并不典型,加上高龄患者多合并有呼吸及心脑血管系统等方面的基础疾病,使病情更为凶险[7]。近年来有研究[8-9]表明,血小板除了在止血、凝血等方面发挥重要作用外,在炎症反应的过程中也扮演着极其重要的角色,多数严重感染特别是细菌感染的患者中,血小板计数会明显降低。本研究结果显示,重度AC较非重度AC血小板计数明显减少,差异具有统计学意义(P＜0,05)。计算ROC 曲线,其AUC为0.759,敏感性为77.0%,特异性为67.4%。表明了当发生AC时,血小板的减少可以作为其病情严重程度的有效预测因子。

在急性细菌性感染特别是在脓毒血症时,白细胞总数往往受到多重因素的影响,并不能表现出良好的特异性。近年来有学者[10]认为,NLR 可以作为早期评估全身炎症性疾病严重程度的一个良好指标。本研究结果显示,胆总管结石伴急性胆管炎病情进展至重度时,NLR 将会明显升高(P＜0.05)。由此可以得出,在发生胆总管结石伴急性胆管炎时,NLR 值对于病情的严重程度具有预测价值。

PCT是降钙素的前体物质,越来越多的证据表明,PCT水平的高低或许能够更好地预测急性感染的存在和严重程度[11-12]。本研究结果显示,重度胆管炎患者的PCT水平较非重度胆管炎患者升高,并且随着病情严重程度的进展,PCT水平呈现出上升趋势。这可能是因为胆总管结石伴急性胆管炎多为细菌性感染,若不及时处理致使细菌逆行进入血液循环,将会迅速进展为脓毒血症[13],而在这个过程中机体产生的各种炎症因子刺激细胞产生PCT,使血清中的PCT水平迅速升高。因此,连续监测PCT 的变化,可以有效地评估AC的病情变化程度。

血浆高密度脂蛋白(HDL)是一种结构细小、致密并且富含蛋白质的脂蛋白,其主要由脂核周围的两种蛋白质载脂蛋白A1(Apo-A1)和载脂蛋白A2(Apo A 2)组成。有研究[14]显示,胆总管结石引起的急性胆管炎是一种由细菌性感染导致的全身炎症反应性疾病,当致病菌通过胆道进入血液循环,其自身所产生的病原体相关脂质体(革兰氏阳性菌细胞壁的脂磷壁酸和革兰氏阴性菌外膜的脂多糖)将会被人体循环中的脂蛋白中和,从而降低免疫细胞的促炎反应,而其中以HDL 的亲和力最强。HDL 通过其高亲和性与脂多糖或脂磷壁酸结合形成复合物,中和其毒性,在这个过程将会使循环中的HDL被大量消耗[15]。因此,HDL 可作为预测胆总管结石伴急性胆管炎患者病情严重程度的指标,炎症反应越重,HDL水平越低[16]。一些研究[17]也表明,体内Apo-A1水平与全身炎症反应状态呈负相关,并且随着器官衰竭的数量增加,Apo-A1 水平将随之降低,这与我们的研究结果相一致。我们对胆总管结石伴急性胆管炎患者脂蛋白水平进行分析,结果显示,相对于非重度胆管炎患者,重度组体内HDL及Apo-A1水平明显降低,两组差异具有统计学意义。提示HDL与Apo A I对胆总管结石伴急性胆管炎的严重程度具有一定的预测价值。

本研究结果显示,重度组胆总管结石伴急性胆管炎患者的整体空腹血糖水平明显高于非重度组(P＜0.05),提示空腹血糖水平对胆总管结石伴急性胆管炎病情严重程度具有预测价值。这可能与机体出现感染时,产生大量炎性细胞因子激活下丘脑-垂体-肾上腺素轴,刺激促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)及促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌,出现应激性血糖升高有关[18]。

综上所述,通过本研究我们发现,除了既往文献中提到的年龄、PCT、PLT 等因素外,在不同严重程度胆总管结石伴急性胆管炎中,HDL、Apo-A1、空腹血糖、NLR 也是其病情严重程度的独立危险因素,这些指标可能是临床中评估胆总管结石伴急性胆管炎病情严重程度的早期预测因子。然而本研究是一项单中心回顾性研究,入组病例数量有限,分析出来的数据结果可能存在一定的误差,在未来仍需进一步多中心、大样本的前瞻性研究来验证。