肠道菌群稳态失衡与类风湿关节炎发病的相关性研究进展

李金益　宋敏　田杰祥　王凯　范凯

【摘 要】 类风湿关节炎具有较高的致残率，严重影响患者生活质量，是我国最为常见的风湿病。类风湿关节炎的发病与感染、遗传、免疫等诸多因素密切相关。近年来，随着对肠道菌群研究的不断深入，发现肠道菌群参与机体的免疫应答，调控着机体免疫系统的稳定，对类风湿关节炎的发病有着重要影响。综述肠道菌群通过免疫调节对类风湿关节炎的作用机制，以期为病理机制的完善、临床诊治思路的拓展提供理论依据。

【关键词】 类风湿关节炎；肠道菌群；免疫调节；作用机制；研究进展；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以关节滑膜炎、滑膜衬里增生、血管翳形成，并逐步发展对关节软骨的侵蚀以及骨破坏为主的自身免疫性疾病，导致关节结构破坏和功能障碍［1］。RA以关节畸形、肿胀、疼痛、晨僵等症状为主，降低患者运动功能，具有较高的致残率；如不进行治疗，病情进一步发展容易累及心脏、肾脏、呼吸系统、神经系统等，严重影响患者的日常生活与工作［2］。由于RA治疗周期长，病情呈渐进性发展，容易引发干燥综合征、心包炎、贫血、坏死性脉管炎等并发症，导致患者病死率上升［3］。RA的发病机制复杂，目前尚未完全明确，有研究显示，RA的发生与感染、遗传、免疫、内分泌，以及环境等诸多因素密切相关［4］。近年来，对肠道菌群的研究逐步深入，发现肠道菌群稳态失衡可能导致自身免疫功能的下降，容易诱发自身免疫性疾病［5］。肠道菌群作为人体最重要的内环境，对机体的免疫功能有很重要的作用。肠道菌群稳态失衡可能会影响RA的发生与发展，因此，调节肠道菌群对RA的治疗具有重大的研究价值和深远的临床意义。本文就肠道菌群在RA发病机制方面取得的进展与突破展开综述，为改善肠道菌群稳态治疗RA提供新思路。

1 肠道菌群与RA联系的研究现状

肠道菌群是人体内最主要、最复杂的生态系统，由肠道内生存的各种菌群、菌落及生存环境共同构成。肠道中菌群数量大、种类多，生存着大量的细菌以及各类噬菌体、病毒，其总数是人体细胞总数的数倍［6］。肠道菌群对人体有菌群屏障、抑癌防癌等保护作用，能促进营养物质的消化吸收，从而影响人体的生理与代谢功能。研究证实，人类肠道菌群具有强大的代谢活性，参与机体营养消化、吸收的整个过程，并且通过内在菌种及生存环境的活性物质构筑起肠道黏膜的保护屏障，以提高机体免疫系统对人体的保护能力。但肠道菌群并不是恒定不变的，而是随着体内环境的变化而改变，并处于相对平衡的状态。由于体质差异，不同个体之间的肠道菌群有着明显的区别，肠道菌群受个体所处内外环境的改变、饮食偏好、生活方式不同呈现出各种类型。肠道菌群在调节肠道以及肠道免疫系统功能发育方面发挥着关键作用，目前已发现糖尿病、肥胖症、炎症性肠炎、系统性红斑狼疮、RA等内分泌及自身免疫性疾病，与肠道菌群稳态失衡有一定的相关性［7］。有研究表明，RA模型动物在普通生存环境下的症状表现明显低于无菌环境，可见肠道菌群能够抑制RA的发病，对宿主有保护作用［8］。肠道菌群的稳态效应对维持机体代谢的平衡至关重要。

2 肠道菌群与RA的相关性

近年来，众多研究者从肠道菌群的角度探讨RA的发病机制，为阐明RA的病理机制提供了新的角度和方向。在动物实验研究方面：谭迪［9］发现，从RA患者粪便中分离出的乳杆菌能诱导大鼠关节炎的产生，提示乳杆菌与RA发生、发展密切相关。陈斌等［10］发现，胶原诱导性关节炎（CIA）模型大鼠肠道菌群出现明显的紊乱。王海瑜等［11］发现，不同证型的CIA模型大鼠肠道菌群种类和数量均存在着不同程度差异。孙慧慧［12］发现，通过调节CIA小鼠的肠道菌群结构能有效缓解关节炎症状。闫梦真等［13］发现，肠道菌群中乳酸杆菌与幽门螺杆菌含量丰富，能够有效降低RA模型小鼠白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，缓解关节炎症状。阴旭芳等［14］研究发现，RA患者乳酸杆菌和双歧杆菌相对丰富度明显高于健康人群，可诱导TNF-α，促进关节炎的产生。GUO等［15］发现，肠道菌群稳态失衡-感染-炎症-免疫网络是活动期RA的关键病原体，揭示了肠道菌群感染免疫网络对免疫球蛋白（IgA）的产生、特异性T细胞（Th1、Th2、Th17）、IL-17、Toll样受体、TNF和JAK-STAT免疫途径的激活，以及破骨细胞分化在RA病原体免疫炎症反应中起重要作用。PANG等［16］通过实验研究表明，改善肠道菌群对RA大鼠具有治疗作用。在临床研究方面：陈梦妮［17］研究发现，RA患者肠道菌群的生物多样性明显低于健康人群，存在着肠道菌群的生态失衡。康海英等［18］发现，RA患者肠道菌群中部分菌群存在差异，菌群的丰富度明显低于健康人。杨军锋等［19］发现，RA不同中医证型患者的肠道菌群分布存在差异，普遍存在肠道菌群失调症状，改善患者的腸道菌群失调对RA有治疗作用。曹晔文［20］研究表明，不同证型的RA患者肠道菌群构成不同，与健康群体的菌群构成有着明显差异。ROONEY等［21］发现，RA高危人群的肠道菌群与健康对照人群明显不同，炎症和自身免疫始于黏膜部位，包括肠道，随后累及关节。肠道菌群稳态失衡可能是RA发病和加重的直接原因。

2.1 肠道菌群对细胞因子的影响 细胞因子是由免疫系统细胞分泌的蛋白，具有调节免疫、造血、细胞生长和分化，以及通过与受体结合修复受损组织等功能。肠道菌群对相关炎性细胞因子有着调节作用，肠道菌群的稳态失衡可能导致关节组织炎性细胞因子水平升高，诱发疾病。闫梦真等［13］发现，乳酸杆菌、幽门螺杆菌、梭菌等肠道菌群与IL-6、IL-17、TNF-α等炎性因子水平呈负相关。调节肠道内有益的菌群数量和结构能够调节炎性细胞因子的表达水平，有效缓解RA临床症状。BESSIS等［22］发现，口服益生菌或干酪乳杆菌制剂后，RA患者的血清促炎细胞因子TNF-α和IL-6水平显著降低，临床症状有效缓解。对血液中细胞因子、趋化因子等物质的监测是诊断RA发病过程中免疫系统是否激活的有效途径之一。在抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）阳性的RA患者中，IL-1、IL-6和趋化因子（IP-10）表达水平明显高于健康人群，随着RA病情的进一步发展，以上因子的阳性程度愈发明显［23］。多种细胞因子和趋化因子的表达在RA病变过程中处于激活状态并存在较大差异，主要是受自身抗体的影响。GOHIL等［24］研究发现，完全弗氏佐剂性关节炎（CFA）模型大鼠给予双歧杆菌治疗能降低红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）水平。乳杆菌在体外和体内均能抑制促炎细胞因子的产生，研究发现，乳杆菌对于RA模型大鼠血清和关节液中的抗炎因子水平具有双向调节作用，可提高IL-10水平，降低γ干扰素、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17水平，显著减轻模型大鼠关节肿胀程度和保护关节的作用［25-26］。可见，肠道菌群稳态失衡诱导相关细胞因子表达异常，细胞分化受到影响，导致机体免疫功能下降，从而诱发自身免疫性疾病。

2.2 肠道菌群对细胞免疫机制的影响 肠道菌群与RA的发生、发展密切相关，肠道菌群数量或种类的变化会影响机体的动态平衡，从而影响机体对RA的免疫应答机制。RA的发病过程受到免疫系统的影响，肠道菌群的稳态有利于促进免疫系统对RA的免疫应答，对RA的发生起到抑制作用，通过对肠道菌群的稳态调节有利于RA症状的缓解。肠道菌群状态的稳定与否直接或间接影响细胞的免疫机制。相关研究显示，在RA患者出现症状之前，体内的肠道菌群就已经发生了紊乱或失调，肠系黏膜屏障进一步发生损害，造成肠道出现异常状态下的通透性增加，使得肠道中的菌种群落脱离原生环境，侵袭其他部位从而影响局部肠系黏膜的免疫反应，甚至导致全身免疫系统的失衡。辅助型T细胞17（Th17）通过产生促炎因子（如IL-17、IL-22）、募集中性粒细胞抵御细菌和真菌的感染［27］。刘晓飞［28］发现，肠道菌群可能通过调节Th17/Tregs影响CIA小鼠的易感性和抵抗性，肠道中的唾液乳杆菌能明显缓解CIA小鼠的关节炎症状。调节性T细胞（Tregs）的迁移可能受到趋化因子MIG的影响，该因子与相关受体结合后分化为效应细胞，并通过调节其他免疫细胞的增殖、分化，产生IL-10和转化生长因子-β抑制自身炎症反应［29］。肠道菌群与体液免疫反应之间存在着重要的联系，分泌型IgA抑制共生菌与肠道上皮和固有层的细菌入侵保护肠道避免遭受感染。分泌型IgA具有屏障功能，并能通过抗体介导的免疫形成肠道微生物群。B细胞通过辅助性T细胞分化为浆细胞，产生与抗原结合并激活免疫系统的抗体［27］。自然杀伤细胞（NK细胞）可通过直接裂解或靶向间接影响自身免疫细胞，RA后期NK细胞的减少也可能影响Th17细胞和B细胞等其他自身免疫性细胞的存在［30］。其他类型的细胞直接或间接参与自身免疫的应激反应，如肥大细胞也在宿主-微生物交互中发挥重要作用。人体肠道菌群与自身免疫系统相辅相成，共同影响着机体内环境的稳定，肠道菌群通过微生物代谢产物的累积调控着疾病和健康。

3 通过调节肠道菌群治疗RA的临床应用

免疫功能紊乱与RA发病相关，但具体发病机制尚未完全明确。肠道菌群稳态失衡刺激黏膜免疫紊乱，破坏自身免疫耐受导致体内Th17/Tregs等细胞出现免疫反应从而释放炎症细胞因子，促进RA的发生。王志文［31］证实，早期RA患者通常合并肠道菌群失调，其结构和数量的改变可能诱导RA的发生，通过调节肠道菌群的稳态失衡，能够有效缓解RA的临床症状。

3.1 益生菌调节肠道菌群治疗RA 研究表明，肠道菌群生物多样性降低，乳杆菌数量、结构改变都能影响RA的发病［32］。严明［33］证实，口服益生菌有助于改善肠道菌群的失调，进而缓解RA的症状。在人体肠道内有着庞大的、不同种类的微生物群，影响着宿主健康。在众多的益生菌中，乳酸菌和双歧杆菌在不同的病理生理条件下被广泛研究，一些研究表明乳酸杆菌等相关菌在RA的临床应用中发挥着抗炎作用。VADELL等［34］发现，RA患者的肠道菌群活性低，服用含有干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌或双歧杆菌的药物或者饮食可增加细胞因子IL-10的分泌，增强Tregs相关免疫应答，同时抑制Th1和Th17免疫应答，能够有效改善RA的临床症状和延缓病情渐进性发展。赵燕［35］发现，益生菌制剂能显著抑制RA对关节滑膜的进一步损伤，抑制对关节软骨的侵蚀。由于益生菌种类多且在胃肠道不同部位发挥作用，CANNARELLA等［36］发现，混合益生菌可以使益生菌菌株的多样性更大，在肠道内的表现范围更大。益生菌混合物能够降低白细胞计数，降低TNF-α、IL-6、亚硝化应激水平，并增加抗氧化防御。肠道内的细菌及其产物，如脂多糖会促进肥大细胞分泌多种细胞因子，TNF-α、IL-2等炎性介质通过体循环被运送至感染部位，发挥抗感染及免疫保护的作用［37］。临床上对于RA的治疗以缓解关节疼痛、晨僵症状为主，通过非甾体抗炎药和激素控制病情。随着对本病认识的不断深入，免疫抑制剂和生物制剂成为常用的抗风湿药，调节肠道菌群治疗RA是近年来的研究热点。

3.2 中医药调节肠道菌群治疗RA 近年来，中医药调节肠道菌群的研究成果颇丰。中医药在维持肠道菌群稳態平衡、降低炎性因子水平、调节Th17/Treg平衡等方面有着突出的作用［38］。中药的大量生物活性成分能够有效调节肠道菌群的活跃度和丰富度，调整肠道菌群失衡状态。武子英等［39］研究显示，清热活血方能改善肠道菌群稳态失衡，调节机体Th17/Treg免疫，减少炎性浸润，减轻血管翳的生成，从而缓解RA滑膜症状。李宁［40］证实，菊糖可以通过调节肠道菌群降低CIA模型小鼠IL-17水平，缓解关节肿胀并减少关节炎性细胞浸润和软骨侵蚀。刘君等［41］研究表明，诃子水提物能降低CIA模型大鼠血清CD4、CD25的表达，减少有害菌群数量，减轻肠道黏膜损害程度，调节肠道菌群稳态失衡，缓解RA症状。总之，中医药可以通过调节肠道菌群治疗RA，在临床上可以拓宽对RA的诊治思路和用药途径。

4 小 结

RA的病理机制复杂，包括成纤维样滑膜细胞增生、间质大量炎性细胞浸润、微血管的新生、血管翳的形成，以及软骨的侵蚀和骨组织的破坏等，但具体的发病机制仍在研究中。近年来，研究者从肠道菌群失调的角度探究RA发病机制，证实肠道菌群与RA的发病有着密切的联系，肠道菌群的变化对机体内部免疫环境以及全身免疫反应有着重要影响。目前，有关肠道菌群对RA免疫调节机制的研究还不够深入。随着研究的逐步深入，通过基因组学、代谢组学等多角度的研究会进一步揭示肠道菌群和RA发病机制的联系，为RA的基础研究与临床治疗提供新方向。

参考文献

［1］ SPARKS JA.Rheumatoid arthritis［J］.Ann Intern Med，2019，170（1）：C1-C16.

［2］ 邓雷弘，龚芸，黄晓林，等.外泌体在类风湿关节炎发病机制中的研究进展［J］.中国医学科学院学报，2019，41（4）：556-561.

［3］ 杨显娜，包路艳，唐海倩，等.4238例类风湿关节炎共病的临床研究［J］.风湿病与关节炎，2022，11（7）：18-23.

［4］ 韩宇飞，高明利，刘东武.类风湿关节炎的发病机制研究进展综述［J］.中国卫生标准管理，2021，12（1）：162-165.

［5］ 李湖帆，钟琴，马武开，等.肠道微生物与中医痹病的联系［J］.风湿病与关节炎，2022，11（10）：48-52.

［6］ 王晓玮，徐元宏.肠道菌群与甲状腺相关疾病的研究进展［J］.肿瘤代谢与营养电子杂志，2017，4（3）：349-352.

［7］ ZHAO M，XU S，CAVAGNARO MJ，et al.Quantitative analysis and visualization of the interaction between intestinal microbiota and type 1 diabetes in children based on multi-databases［J］.Front Pediatr，2021，15（9）：1-14.

［8］ YAN H，SU R，XUE H，et al.Pharmacomicrobiology of methotrexate in rheumatoid arthritis：gut microbiome as predictor of therapeutic response［J］.Front Immunol，2021，16（12）：1-37.

［9］ 谭迪.类风湿关节炎患者肠道菌群分析及致病菌筛选［D］.大连：大连医科大学，2018.

［10］ 陈斌，白羽，陈芮，等.艾灸对诱导性大鼠关节炎症及肠道菌群的影响［J］.中国微生态学杂志，2019，31（6）：632-637.

［11］ 王海瑜，钱唐亮，康天伦，等.肠道菌群与类风湿关节炎寒热证型相关性研究［J］.中国中医药信息杂志，2020，27（6）：44-49.

［12］ 孫慧慧.历节胶囊对胶原诱导性关节炎小鼠肠道菌群影响的研究［D］.南宁：广西中医药大学，2020.

［13］ 闫梦真，余婕，董甜甜，等.由肠道菌群变化研究资木瓜总苷对K/BxN小鼠血清转移性关节炎的治疗作用［J］.现代免疫学，2020，40（4）：265-271.

［14］ 阴旭芳，张明星，张升校，等.类风湿关节炎患者肠道菌群分析与外周血细胞因子关系的研究［J］.中华风湿病学杂志，2021，25（1）：1-7.

［15］ GUO D，LV J，CHEN X，et al.Study of miRNA interactome in active rheumatoid arthritis patients reveals key pathogenic roles of dysbiosis in the infection-immune network［J］.Rheumatology（Oxford），2021，60（3）：1512-1522.

［16］ PANG J，MA S，XU X，et al.Effects of rhizome of Atractylodes koreana（Nakai）Kitam on intestinal flora and  metabolites in rats with rheumatoid arthritis［J］.J Ethnopharmacol，2021，281（1）：114026-114039.

［17］ 陈梦妮.类风湿关节炎患者与健康人肠道菌群的比较研究［D］.遵义：遵义医科大学，2019.

［18］ 康海英，吴君平，张马军，等.类风湿关节炎患者肠道菌群的分布及其临床意义［J］.全科医学临床与教育，2021，19（4）：284，305-308，385.

［19］ 杨军锋，闫曙光，曹晓菊.类风湿关节炎的中医证候与肠道菌群的相关性研究［J］.贵州医药，2020，44（9）：1438-1439.

［20］ 曹晔文.湿热型类风湿关节炎患者肠道微生态特点及清热活血法对其影响初探［D］.北京：北京中医药大学，2021.

［21］ ROONEY CM，MANKIA K，MITRA S，et al.Perturbations of the gut microbiome in anti-CCP positive individuals at risk of developing rheumatoid arthritis［J］.Rheumatology（Oxford），2021，60（7）：3380-3387.

［22］ BESSIS N，DECKER P，ASSIER E，et al.Arthritis models：usefulness and interpretation［J］.Semin Immunopathol，2017，39（4）：469-486.

［23］ DEANE KD，O'DONNELL CI，HUEBER W，et al.The number of elevated cytokines and chemokines in preclinical seropositive rheumatoid arthritis predicts time to diagnosis in an age-dependent manner［J］.Arthritis Rheum，2010，62（11）：3161-3172.

［24］ GOHIL P，PATEL V，DESHPANDE S，et al.Anti-arthritic activity of cell wall content of Lactobacillus plantarum in freund's adjuvant-induced arthritic rats：involvement of cellular inflammatory mediators and other biomarkers［J］.Inflammopharmacology，2018，26（1）：171-181.

［25］ PAN H，GUO R，JU Y，et al.A single bacterium restores the microbiome dysbiosis to protect bones from destruction in a rat model of rheumatoid arthritis［J］.Microbiome，2019，7（1）：107-130.

［26］ FAN Z，YANG B，ROSS RP，et al.The prophylactic effects of different Lactobacilli on collagen-induced arthritis  in rats［J］.Food Funct，2020，11（4）：3681-3694.

［27］ DE OLIVEIRA GLV，LEITE AZ，HIGUCHI BS，et al.Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases［J］.Immunology，2017，152（1）：1-12.

［28］ 刘晓飞.肠道菌群在胶原诱导性关节炎中的作用及机制研究［D］.重庆：第三军医大学，2017.

［29］ KURACHI M，KURACHI J，SUENAGA F，et al.Chemokine receptor CXCR3 facilitates CD8+ T cell differentiation into short-lived effector cells leading to memory degeneration［J］.J Exp Med，2011，208（8）：1605-1620.

［30］ MOLENDIJK M，HAZES JM，LUBBERTS E.From patients with arthralgia，pre-RA and recently diagnosed RA：what is the current status of understanding RA pathogenesis？［J］.RMD Open，2018，4（1）：1-18.

［31］ 王志文.早期類风湿关节炎患者的肠道微生物群落研究［J］.按摩与康复医学，2018，9（16）：62-63.

［32］ 黄雅平，郑晨娜，程晶，等.肠道菌群在类风湿关节炎发病中的作用及机制分析［J］.名医，2020，11（12）：46-47.

［33］ 严明.甲烷氢呼气试验评估益生菌对类风湿关节炎合并小肠细菌过度生长患者的疗效［D］.太原：山西医科大学，2020.

［34］ VADELL A，BAREBRING L，HULANDER E，et al.Anti-inflammatory Diet In Rheumatoid Arthritis （ADIRA）：a randomized，controlled crossover trial indicating effects on disease activity［J］.Am J Clin Nutr，2020，111（6）：1203-1213.

［35］ 赵燕.类风湿关节炎微生物组与免疫机制的研究［D］.济南：山东师范大学，2020.

［36］ CANNARELLA LAT，MARI NL，ALCANTARA CC，et al.Mixture of probiotics reduces inflammatory biomarkers and improves the oxidative/nitrosative profile in people with rheumatoid arthritis［J］.Nutrition，2021，89（1）：111282-111293.

［37］ CONTI P，CARINCI F，CARAFFA A，et al.Link between mast cells and bacteria：antimicrobial defense，function and regulation by cytokines［J］.Med Hypotheses，2017，106（1）：10-14.

［38］ 徐晓宇，李延萍，戴敏，等.肠道菌群与风湿病关系及中医药调节作用的研究进展［J］.中国免疫学杂志，2021，37（9）：1-11.

［39］ 武子英，曹炜，祁鑫，等.清热活血方对胶原诱导性关节炎大鼠肠道微生态及Th17/Treg平衡的影响［J］.中国中西医结合杂志，2018，38（6）：681-686.

［40］ 李宁.菊糖通过调节肠道微生态改善实验性自身免疫性脑脊髓炎和胶原诱导性关节炎的研究［D］.上海：上海中医药大学，2019.

［41］ 刘君，董秋梅，郝华，等.诃子水提物对胶原诱导性关节炎模型大鼠肠道免疫机制研究［J］.中华中医药学刊，2020，38（10）：35-39，236-264.

收稿日期：2022-11-18；修回日期：2022-12-25