无痛纤维支气管镜诊疗镇静策略的研究进展

成 洋,范 丹,黄晓波, 2b△

(1.川北医学院研究生院,四川 南充 637002; 2.四川省医学科学院·四川省人民医院 a.麻醉手术中心, b.重症医学中心,四川 成都 610072)

无痛纤支镜诊疗即给予患者适当剂量的镇静镇痛药物,使患者进入可逆的意识消失状态,对诊疗过程无记忆、无痛苦,苏醒迅速。既往纤支镜诊疗多采用气道表面麻醉,但是气道操作的强烈刺激,不仅导致患者难以耐受并且可能发生喉痉挛、血流动力学剧烈波动、心律失常等相关并发症,也增加了医生的操作难度[1]。随着麻醉科与呼吸科的多学科协同发展,提出了更完善的镇静思路,对镇静药物使用以及镇静深度监测有了新的思考。考虑到纤支镜诊疗过程迅速,理想的麻醉镇静药物应该具有诱导快、苏醒快、呼吸循环抑制弱,安全性高等特点。麻醉仍是一种复杂状态,精准判断患者镇静深度,指导患者用药剂量,将有助于提高患者安全性与舒适性。随着新型麻醉镇静药物的不断研发,临床镇静策略也不断更新,本文就现有临床麻醉镇静药物及镇静深度监测方法在纤支镜诊疗的应用展开论述。

1 临床麻醉镇静药物在纤支镜诊疗中的应用

1.1 丙泊酚丙泊酚作为短效静脉镇静催眠麻醉药物,主要通过增强抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)对突触后GABAA受体的作用,增强突触后膜的氯离子内流,使神经细胞膜超极化,从而降低神经细胞的兴奋性。丙泊酚平均起效时间30秒,峰值作用时间1.5分钟,作用持续时间3～5分钟,主要经肝脏代谢,消除半衰期大约为30～60分钟,最终代谢为不具有药理作用的葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚[2]。

丙泊酚起效和代谢迅速,且术后患者可以产生欣悦感,加之适用人群广,具有滴定给药、单次1.5～2 mg/kg静脉推注,持续4～12 mg/(kg·h)泵注输注以及靶控输注(Target controll infusion,TCI)以达到初始靶位血药浓度2.5 μg/ml等多种给药模式,已经成为纤支镜诊疗最常使用麻醉药物之一。丙泊酚不具备镇痛作用,因此常联合阿片类镇痛药物应用于纤支镜诊疗。研究表明,当联合阿片类药物应用纤支镜诊疗时,与咪达唑仑组相比,丙泊酚组的患者具有更高的耐受性,可以更快地恢复神经功能[3]。丙泊酚TCI模式用于无创通气的急性呼吸衰竭危重患者的纤支镜诊疗,既可以显著提高患者的耐受能力,又能保留患者自主呼吸并且不明显改变血流动力学参数[4]。此外,研究表明丙泊酚药物剂量和浓度与脑电双频谱指数(bispectral index,BIS)具有高度相关性,因此使用BIS监测下指导丙泊酚用量具有显著的临床实践意义[5]。在老龄、儿童等特殊患者群体,已经有研究证明BIS指导下应用丙泊酚滴定镇静更加精准与安全。

然而丙泊酚注射痛问题突出,其药代动力学特性受年龄、合并疾病等因素影响,且存在剂量依赖和给药速度相关的呼吸循环抑制,在老龄患者中尤为突出[6]。此外,丙泊酚没有拮抗剂,在大剂量、长时间输注丙泊酚可能出现丙泊酚输注综合征,即可能出现代谢性酸中毒、高脂血症、高钾血症、横纹肌溶解、心律失常、心力衰竭等症状,因此临床应用丙泊酚需注意时长和剂量[7]。

1.2 环泊酚环泊酚于2020年12月上市,是一种新型短效2,6-二取代苯酚衍生物,属于短效GABAA受体激动剂,由于环丙基的引入,环泊酚与GABAA受体亲和力是丙泊酚的5倍。环丙酚经肝脏代谢,代谢为没有药理作用的环泊酚与葡萄糖醛酸结合物[8]。

环泊酚起效迅速、苏醒快速,且效价高,注射痛少,剂量安全窗广。研究表明全身麻醉中,环泊酚与丙泊酚具有相似的起效时间以及苏醒时间,术中BIS值变化具有一致性[9]。进一步研究发现诱导阶段,环泊酚0.4 mg/kg与丙泊酚2.0 mg/kg镇静效应相当,显著减少麻醉药物用量,且环泊酚组低血压发生率低于丙泊酚组[10]。目前环泊酚应用于纤支镜诊疗的临床研究较少,其中一项研究结果再次验证了当联合阿片类药物时两者镇静效果并无明显差异,但环泊酚注射痛发生率明显低于丙泊酚,呼吸相关不良事件发生率更低[11]。环泊酚似乎是一种更适用于纤支镜诊疗的药物,但是未来仍需要更多临床试验数据支撑其临床应用。

1.3 依托咪酯依托咪酯是一种咪唑类衍生物,作为非巴比妥类短效静脉麻醉药,通过介导调节或直接激活GABAA受体而发挥作用,起到镇静催眠、遗忘等作用[12]。单次注射依托咪酯平均起效时间30～60秒,峰值作用时间2分钟,作用持续时间3～5分钟,药物主要经肝脏代谢,消除半衰期(3.8±1.11)分钟,代谢产物主要是羧酸类。

依托咪酯最显著的优点在于不释放组胺以及血流动力学稳定,适用于血流动力学不稳定患者。但是依托咪酯会抑制肾上腺皮质功能,毒害发育期大脑,部分患者还会发生肌肉痉挛,因此不优先考虑持续用药,主要用于单次0.2～0.6 mg/kg静脉推注诱导。研究表明,依托咪酯对肾上腺皮质功能的损害远大于其镇静效益,甚至降低危重患者的存活率[13]。研究证明,当依托咪酯及丙泊酚混合应用于纤支镜诊疗时,镇静效果更佳、苏醒时间更短,定向力、认知功能恢复快、不良反应发生率低[14]。依托咪酯与丙泊酚复合应用既可以保留各自的优点,又可以减少彼此可能引起的不良反应的发生,因此探讨两种药物适宜的配伍剂量复合用于纤支镜诊疗可能是未来临床研究的关注热点。

1.4 右美托咪定右美托咪定是一种选择性的α2受体激动剂,作用于脑干蓝斑、脊髓以及外周α2肾上腺素能受体,具有抗焦虑、镇痛、镇静催眠的特性[15]。右美托咪定平均起效时间10分钟,峰值作用时间15～20分钟,作用持续时间2.5～3.5小时,可经肝脏代谢,消除半衰期为2～2.5小时[2],其可代谢为具有不同程度药理作用的去甲西泮、去甲羟地西泮等产物。

右美托咪定用于镇静时均需要优先予以泵注0.5～1.0 μg/kg的负荷剂量,再持续泵注0.2～1.0 μg/(kg·h)维持镇静状态。研究表明,复合阿片类药物应用于纤支镜镇静时,右美托咪定组较咪达唑仑组镇静效果更好,血流动力学更稳定,术后疼痛程度较轻,患者治疗舒适度及医生操作满意度均较高[16]。然而,右美托咪定可能发生剂量依赖的严重心动过缓及低血压。一项对老年患者的研究表明,当右美托咪定负荷剂量大于0.5 μg/kg时,术中可能出现严重低血压,停止泵注右美托咪定后,其低血压情况仍会持续一段时间[17]。此外,右美托咪定的代谢时间与年龄正相关,这极大限制了其在接受纤支镜诊疗的老年患者中的应用。

1.5 苯二氮卓类药物

1.5.1咪达唑仑 咪达唑仑通过增强GABA受体活性,介导氯离子大量内流,引起神经元超极化,达到抑制中枢神经系统的作用[18],其具有抗焦虑、催眠、中枢性肌肉松弛和顺应性遗忘的特性。咪达唑仑平均起效时间为3～5分钟,单次给药后作用持续时间20～80分钟,主要经肝脏代谢,消除半衰期为1.8～6.4小时[2],其代谢产物羟基咪达唑仑与咪达唑仑具有相似的药理作用。

研究证实,单次静脉推注0.05 mg/kg咪达唑仑复合阿片类镇痛药使用时,与单用阿片类药物相比,不引起血流动力学剧烈波动,患者舒适度、遗忘率、满意率均更高[19]。但是咪达唑仑由于其代谢时间长,且代谢产物仍有药理作用,因此应该慎用于肝硬化、肾功能衰竭等患者[20]。中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学学组2019年制定的《成人诊断性可弯曲支气管镜检查术应用指南》推荐咪哒唑仑使用总量不超过10 mg,针对年龄大于70岁患者,咪达唑仑负荷剂量不超过2 mg[21]。此外,由于咪达唑仑作用时间长于其拮抗剂氟马西尼,发生再次镇静的风险不容忽视。既往研究表明咪达唑仑用于纤支镜诊疗时,会明显延长患者清醒时间,恢复神经功能时间显著延长[22]。

1.5.2瑞马唑仑 苯磺酸瑞马唑仑于2020年7月正式上市,它是一种新型水溶性、超短效苯二氮卓类药物。瑞马唑仑以咪达唑仑为母体,引入了丙酸甲酯侧链,可以通过血液中的组织酯酶迅速水解。瑞马唑仑同样作用于GABA受体,增加氯离子内流,抑制神经元电活动,产生镇静作用。瑞马唑仑平均起效时间1～3分钟,峰值作用时间3分钟,作用持续时间6分钟,不依赖肝肾代谢,终末半衰期0.75小时,其代谢水解为不具有药理作用的唑仑丙酸,同时可以被氟马西尼逆转其镇静作用[23]。

2019年有学者首次将单剂量静脉推注5 mg瑞马唑仑与阿片类药物配伍应用于纤支镜诊疗,相比于咪达唑仑组,瑞马唑仑组患者纤支镜诊疗完成率高达80.6%,患者镇静平均起效时间更快,苏醒时间更短,术后神经功能恢复良好[24]。另一项研究进一步发现,纤支镜治疗中应用瑞马唑仑联合小剂量舒芬太尼镇静,患者发生中度镇静程度所需瑞马唑仑95%有效剂量为0.219 mg/kg,使用氟马西尼拮抗后,患者平均苏醒时间为(56±16)秒[25],苏醒时间明显缩短。一项研究将成人群体作为研究对象,研究表明,在纤支镜诊疗过程中,联合阿片类药物维持深度镇静情况下,相比于丙泊酚组,瑞马唑仑组更能维持患者血流动力学稳定,降低术中低血压及注射痛发生率[26]。另一项复合阿片类药物进行纤支镜诊疗镇静的研究中,与右美托咪定相比,瑞马唑仑的起效时间、苏醒时间均明显缩短[27]。

综上,瑞马唑仑起效及代谢迅速、对呼吸循环抑制小,且拮抗剂氟马西尼对其镇静效果的逆转作用优于咪达唑仑,适用于纤支镜诊疗的特点,具有广泛的应用前景。但是其在小儿及老年等特殊群体的具体临床效益如何,还未有定论。未来仍需多中心、大样本研究来进一步验证其安全性以及设定个体化用量。

2 常用镇静深度监测方法

智能监测设备将麻醉镇静深度监测可视化,不仅有利于控制麻醉质量,又可以控制麻醉药物的用量,达到最佳麻醉效果,缩短术后苏醒时间。目前临床常用的监测设备有BIS、听觉诱发电位、Narcotrend指数、患者状态指数(patient state index,PSI)及熵指数(Entropy)等。

2.1 BISBIS是基于脑电图谱分析出的混合信息拟合数字,是唯一通过美国食品药品监督管理局批准的无创镇静深度监测指标。多项研究表明BIS与改良警觉/镇静评估量表、Ramsay镇静量表镇静等级之间具有高度相关性[28]。BIS与镇静药物产生的镇静深度之间具有相关性,尤其与丙泊酚相关性高度一致。BIS监测下丙泊酚镇静用于纤支镜长时间诊疗可以减少丙泊酚的用量,减少总的不良事件发生,缩短清醒时间[29]。研究表明瑞马唑仑与咪达唑仑用于镇静时由于脑电波β波的表达增加,BIS值处于相对较高水平[30]。另有研究发现,由于右美托咪定药理作用的特殊性,BIS应该联合镇静评估量表用于监测右美托咪定的镇静深度[28]。

2.2 听觉诱发电位听觉诱发电位是给予声音刺激后听觉传导通路的生物电活动,可以反应镇静药物对大脑皮层的抑制活动以及皮层下的电活动。其分为脑干听觉诱发电位、中潜伏期听觉诱发电位和长潜伏期听觉诱发电位三个部分。中潜伏期听觉电位与镇静深度相关性更强,与BIS相比,中潜伏期听觉诱发电位反应更快,更能预测体动,与丙泊酚的药效学有更好的一致性[31]。但是由于需要给予听觉刺激,因此不适用于听力障碍者。此外,听觉诱发电位容易受肌电活动、电刀干扰以及人为因素影响,因此适用场景较受限。

2.3 Narcotrend指数Narcotrend指数是根据原始脑电图,经多参数统计与微机处理,将人的意识活动状态分为了6个阶段。A表示清醒,B为镇静,C为浅麻醉状态,D为临床麻醉状态,E为深度麻醉,F代表脑电活动消失[32]。Narcotrend指数在临床上成熟应用于丙泊酚与依托咪酯等镇静药物。

2.4 PSIPSI是一种定量脑电图指标,通过双侧采集和处理四个通道的脑电图以此监测患者的大脑活动。全身麻醉患者推荐术中PSI维持在25-50之间,与BIS相比,PSI抗干扰能力更强。PSI与Ramsay评分具有较好相关性,是监测丙泊酚的镇静深度可靠指标[33]。

2.5 熵指数熵指数是通过前额采集原始脑电图以及肌电图,经过熵运算公式以及频谱熵运算程序得出的。其分为反应熵(RE)和状态熵(SE),SE主要反应大脑皮层活动。RE和SE均为量化指标,熵指数与BIS存在良好相关性,目前临床麻醉推荐术中维持适宜深度应在40～60[34]。

3 总结与展望

无痛诊疗对减少患者的痛苦体验、提高依从性以及辅助医师完成纤支镜诊疗起着重要的作用。在舒适化医疗备受瞩目的时代,新型镇静药物及医疗设备在为麻醉医生提供了便利的同时,也提示我们更应重视药物的适用性及麻醉管理的严密性。一直以来无痛纤支镜诊疗尚无标准的镇静策略,而针对特殊人群纤支镜的麻醉仍是需要克服的难点,尤其是合并心血管系统疾病等多种合并症的老年患者,如何在安全性与舒适性的基础上实现患者镇静的有效性,未来需要进一步探索。