非手术干预对阻塞性睡眠呼吸暂停病人血压影响的网状Meta分析

韩翠华,陈丽霞,陈思涵,李建华,郭 宁,徐 璐,马莲莉,卫 来,张 琦,梁 燕,纪代红*

1.大连大学附属中山医院,辽宁 116001;2.大连大学护理学院

全球范围内9%～38%的人群患有阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)[1-2],且随着年龄的增长患病率逐步增加[3]。研究证明OSA是高血压的可控影响因素[4],正常成人24 h血压为杓型曲线规律波动,OSA病人在夜间睡眠过程中反复发生的呼吸暂停和低氧血症,刺激机体产生急性血流动力学反应,反复出现较为剧烈的血压波动,破坏杓型血压曲线规律,诱发高血压发生,研究显示35.4%～60.0%病人伴有血压增高[5-6],且长期异常血压波动会导致血管平滑肌重塑增厚,使高血压演变为难治性高血压。因此通过对OSA病人血压进行有效控制对降低OSA病人罹患高血压的风险尤为重要。目前OSA干预措施主要从增强通气、矫正口腔、减轻体重和改变生活方式等多方面进行,多项随机对照研究和传统Meta分析对各种干预措施控制OSA病人血压的效果进行比较分析,但局限于传统Meta分析只能同时比较两种干预方式的效果,难以确定最佳的治疗方案。网状Meta分析可以消除各研究的混杂干扰因素同时综合两种以上的干预方式进行直接或间接比较,并根据可能性进行排序,可获得干预效果最佳的治疗方式。本研究基于贝叶斯网状Meta分析全面综合各种研究结果，比较多种干预措施控制OSA病人血压的效果并进行排序,以期为OSA病人控制和降低血压提供最适合干预措施的依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

研究系统检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of science、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网、万方数据库7个中英文数据库,检索自建库至2021年12月31日所有关于非手术干预措施对OSA病人血压影响的随机对照试验。检索词为主题词和自由词相结合。中文检索词为：“针灸”“口腔矫正”“下颌推进装置”“气道肌肉锻炼”“行为疗法/生活方式”“体位保持器”“运动疗法”“减肥计划/膳食,减重”“正压呼吸/连续气道正压通气/高频通气”“睡眠呼吸暂停综合征/睡眠呼吸暂停,阻塞性/睡眠呼吸暂停/OSA”“血压”“随机对照试验/随机分配/随机过程/临床对照试验/对照组/历史对照研究/前后对照研究”。英文检索词为：“acupuncture”“oral appliance/orthodontic appliance*/mandibular advancement devices/mandibular advancement appliance”“conditioning therap*/behavior modification*/behavior therap*/behavior adjustment/behavioral treatment”“exercise training”“CPAP/positive airway pressure/continuous positive airway pressure/provent /nasal expiratory positive airway pressure/nasal EPAP”“oxygen/oxygen therapy/oxygen inhalational therapy”“weight loss/weight reduction programs/diet,reducing/weight reduction*”“sleep apnea,obstructive/upper airway resistance sleep apnea syndrome/obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome/sleep disordered breathing”“blood pressure”“randomized controlled trial/controlled clinical trial/RCT/randomized clinical trial/clinical trial*/comparative stud*/controlled trial*/ follow-up stud*/prospective stud*/random*/placebo*/single blind*/double blind”。

1.2 文献筛选和资料提取

检索所获文献导入NoteExpress软件,经过软件和人工查重排除重复文献后,由2名研究员按照纳入和排除标准,独立进行文献筛选和资料提取。提取资料包括作者、发表年份、国家、研究对象疾病程度、干预措施、随访时间等。结局指标取干预前后的差值和标准差,数据换算依据Cochrane手册进行[7]。筛选文献和提取资料过程中如遇分歧,请第3名研究员进行协商仲裁。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准:①研究设计为随机对照研究;②研究对象为经多导睡眠监测(PSG)诊断为OSA未患高血压的病人呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5,年龄>18岁;③观察组采用持续气道正压通气(CPAP)、口腔矫正器(OA)、体位保持器、减肥疗法、生活方式、针灸、气道肌肉锻炼、吸气肌锻炼(IMT),对照组采用常规护理或其他非手术干预措施[如下颌推进装置(MAD)];④结局指标为24 h平均收缩压和舒张压;⑤中文或英文文献。

排除标准:①研究设计方案不明确的文献;②重复发表、研究数据相同或不能提供有效数据的文献;③通过各种途径无法获得全文的文献;④合并其他严重疾病者。

1.4 文献质量评价

由2名研究员分别用Cochrane偏倚风险评估表进行文献质量评价。完全满足标准的为A级,发生各种偏倚的可能性最小;部分满足标准的为B级,发生偏倚的可能性为中度;完全不满足标准者为C级,发生偏倚的可能性高,排除C级文献。文献质量评价过程中如遇分歧,请第3名研究员进行协商仲裁。

1.5 统计学方法

研究采用Gemtc和Stata15.0软件进行网状分析。使用标准化均方差(SMD)作为效应量统计指标,区间估计采用95%置信区间(CI)。使用马尔可夫链蒙特卡罗(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)随机效应模型进行分析,迭代收敛性通过潜在标尺缩减参数(PSRF)判断。以节点分裂法(node-splitting)和不一致性因子检测模型不一致性,不一致性因子95%CI包含0且各节点P>0.05认为一致性较好,应用一致性模型进行合并。否则使用不一致模型进行合并。使用Stata 15.0 绘制漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索获得相关文献13 660篇,删除重复文献2 937篇后获得文献10 723篇,阅读标题、摘要和全文后根据纳入及排除标准排除文献10 704篇,最终获得文献19篇。包括中文文献1篇,英文文献18篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究基本特征和方法学质量评价

共纳入19篇文献,涉及1 669例病人,研究对象为轻至重度OSA病人。基线资料差异均无统计学意义,具有可比性。经文献方法学质量评价2篇为A级,17篇为B级。文献基本特征见表1,方法学质量评价结果见图2。

图2 纳入研究偏倚风险评估

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 对收缩压的影响

设置初始值为2.5,4条链进行模拟,9万次迭代,2万次退火后进行吉布斯抽样。不一致性检测结果显示,P均>0.05,不一致性因子95%CI包括0[-0.59(-6.40,3.53)],说明一致性良好,故采用一致性模型进行分析,潜在标尺缩减参数均为1,说明收敛性良好,模型较为稳定。共纳入19项研究,涉及9种干预方式，见图3。网状Meta分析结果显示,在降低收缩压方面。体位保持器相比针灸和安慰对照效果好,差异有统计学意义(P<0.05)。其他干预措施之间差异均无统计学意义。以MCMC法随机效应模型比较结果绘制排序图,排序结果显示体位保持器降低收缩压效果位列第一的可能性为36%。排序结果为：体位保持器>生活方式+CPAP>CPAP>MAD>安慰对照>OA>针灸>减肥疗法>IMT,见图4。漏斗图呈不对称分布,见图5,故存在发表偏倚和小样本效应的风险。去除1篇小样本研究[22]后,排序结果未发生变化。

图3 不同干预措施对OSA病人收缩压影响网状图

图4 不同干预措施对OSA病人收缩压影响排序图

图5 纳入收缩压研究漏斗图

图6 不同干预措施对OSA病人收缩压影响的网状Meta分析[MD(95%CI)]

2.3.2 对舒张压的影响

设置初始值为2.5,4条链进行模拟,9万次迭代,2万次退火后进行吉布斯抽样。不一致性检测结果显示,P均>0.05,不一致性因子95%CI包括0[-0.40(-4.51,2.37)],说明一致性良好,故采用一致性模型进行分析。结果显示潜在标尺缩减参数均接近1,说明收敛性良好,模型较为稳定。共纳入19项研究,涉及9种干预方式,见图7。网状Meta分析显示,CPAP相比体位保持器和安慰对照对降低舒张压效果较好,差异有统计学意义(P<0.05)。以MCMC法随机效应模型比较结果绘制排序图,排序结果显示CPAP和生活方式共同干预效果位列第一的可能性为49%,CPAP治疗效果位列第二的可能性为38%。排序结果为:生活方式+CPAP>CPAP>MAD>安慰对照>OA=针灸>IMT>体位保持器>减肥疗法，见图8。不同干预措施对OSA病人舒张压影响的网状Meta分析见图9。漏斗图呈不对称分布，见图10,故存在发表偏倚和小样本效应的风险。去除一篇小样本研究[22]后,排序结果未发生变化。

图7 不同干预措施对OSA病人舒张压影响网状图

图8 不同干预措施对OSA病人舒张压影响排序图

3 讨论

3.1 纳入文献的方法学质量

研究共纳入19篇随机对照试验。质量评价结果显示，2篇为A级,17篇为B级。其中17篇描述了随机序列方法,6篇实施了分配隐藏,14篇使用了盲法。均描述研究对象的纳入及排除标准、OSA的诊断依据,2个月以上随访时间者占68%。因此,本研究纳入的随机对照研究质量相对较高,Meta分析结果具有较高的可信度。

3.2 OSA对血压的影响

OSA病人睡眠过程中反复发生的呼吸暂停导致病人胸腔内压大范围波动,胸内负压增高,心脏后负荷增加,心脏以及血管平滑肌持续代偿继而生理结构重塑,形成顽固性高血压。同时呼吸暂停时引起急性低氧血症刺激颈动脉体和交感神经活动,导致血管阻力增加,病人在短期内出现较为剧烈的血压波动,长期刺激机体重新设定缺氧-化学感受器-交感神经反应链的敏感性,血管平滑肌的代偿增厚。正常成人睡眠时血压比清醒时血压低5%～10%,呈规律杓型血压,OSA病人夜间血压波动破坏杓型血压曲线规律,导致24 h平均血压上升,心血管疾病危险性增加。

3.3 不同干预措施对血压的影响

针对OSA病人进行血压控制,主要是从减少呼吸暂停带来的胸膜腔内压波动、控制夜间低氧血症、减少觉醒次数进行干预。网状Meta分析结果显示,在降低收缩压方面,体位保持器>生活方式+CPAP>CPAP>MAD>安慰对照>OA>针灸>减肥疗法>IMT。在降低舒张压方面,生活方式+CPAP>CPAP>MAD>安慰对照>OA=针灸>IMT>体位保持器>减肥疗法。因OSA主要影响快动眼睡眠时相增多的睡眠后期,该期主要以舒张压升高为主,所以OSA对血压的影响主要针对舒张压[6]。

结合收缩压和舒张压干预前后差值的比较,CPAP与生活方式+CPAP联合干预方式对降低血压的效果较平稳。其他Meta分析结果也显示,CPAP对OSA病人的血压有明显的降低作用[27-29]。主要是因为CPAP可保持OSA病人有效通气,快速且可显著降低睡眠呼吸暂停次数,同时解决呼吸暂停带来的一系列血压反应,研究表明使用CPAP后夜间血压波动范围明显缩小。OSA疾病程度越重对血压的控制越有效,但仅从研究中分析所得,需要进一步验证[10,19-20]。单纯CPAP治疗不能改变OSA病人的病理结构,需要长期使用以维持治疗效果,同时CPAP对病人的耐受性和依从性要求较高,短期治疗效果较好,长期效果难以维持,纳入研究中使用CPAP干预随访时间为1周至6个月,进行有效CPAP治疗者随干预时间延长与基线比较血压降低程度越大,但实施有效CPAP者在6个月时仅为64%[15]。鉴于研究中联合干预效果较好,推荐使用其他干预方式进行辅助治疗,以巩固治疗效果,减肥疗法、运动等生活方式干预可以控制不良习惯,改善机体健康状态,对病人的疾病预后效果较好,但见效缓慢,推荐作为辅助治疗措施。

OA通过固定的装置矫正口腔牙齿咬合位置,改变通气状态。一项Meta分析显示OA可以改善轻中度OSA病人收缩压和舒张压情况[30],但研究中包含了观察性研究和非随机对照研究。MAD作为OA的改良矫正装置,对于OSA病人的治疗表现更具效果。MAD通过下颌前移扩宽上呼吸道形态,改变口腔肌肉活动状态,维持上气道呼吸通畅,从而达到治疗OSA的目的[31],相比CPAP对OSA的治疗效果较低[32]。本研究结果也表示MAD对血压的改善作用优于对照组,但差异并无统计学意义,其他研究也显示,MAD 对OSA病人血压并无明显改善作用[33]。

体位保持器的使用主要针对体位性阻塞性呼吸暂停病人,通过改变体位减少呼吸暂停情况,具有个体化局限性。MAD和OA通过扩宽上气道组织,保证下颌部前移,扩大口咽部空间,减少呼吸暂停发生频率,需要病人耐受性强,依从性高,但研究仅纳入1篇联合干预研究,需要更多研究支持。

针灸通过刺激人体穴位来治疗OSA,一项Meta分析显示,针灸可以有效改善中度OSA的严重程度[34],但对血压的控制情况并未涉及。目前对OSA针灸的穴位主要针对呼吸暂停症状,应该添加对血压控制的穴位共同干预,如曲池、太冲、足三里、合谷、内关、三阴交等穴位可有效调节未患高血压者的血压[35],符合中医治未病的思想,建议以后研究探索针对OSA病人效果干预和血压控制综合选取人体穴位。

3.4 研究的局限性

研究共纳入19项研究,各研究中研究对象OSA严重程度不同,虽然采用干预前后差值和标准差减少疾病严重程度引起的差异,但结局指标数据根据计算公式换算而来,具有一定的误差,需要大样本、高质量的研究证明研究结果。

4 小结

本研究共涉及9种干预措施,其中CPAP对收缩压和舒张压均有良好的控制效果,推荐CPAP为OSA病人预防高血压的首选干预方式,同时可根据个体化特性联合其他可预防高血压的方式如生活方式或针灸等措施进行同时干预研究。