α2肾上腺素受体激动剂在妇科围术期的临床实验研究进展

张 祎，史莹莹，高 明

(吉林大学中日联谊医院 麻醉科，吉林 长春130033)

α2肾上腺素受体是广泛存在于人体各组织、器官的G蛋白偶联受体，具有三种药理学亚型，即α2A、α2B、α2C。α2肾上腺素受体激动剂分为两种类型，即苯乙胺类和咪唑环类。前者代表药物为肾上腺素和去甲肾上腺素，后者通常具有麻醉效应，代表药物为可乐定、右美托咪定(Dex)。Dex对α2和α1的亲和力之比是可乐定的8倍，对α2受体具有高选择性。随着子宫肌瘤、卵巢癌、宫颈癌等妇科肿瘤患病率逐渐增加，腹腔镜、宫腔镜、经阴道单孔腹腔镜手术(V-NOTES) 等微创手术方式逐渐成为主导，加速康复外科(ERAS)理念也被逐步应用于妇科围术期管理，但在妇科领域实施效果与其他外科领域仍存在一定差距[1]。Dex作为高选择性α2肾上腺素受体激动剂，可降低应激反应、抗焦虑、镇痛、稳定血流动力学，同时提供类似于自然的睡眠模式，加速患者术后康复，被广泛应用于外科领域。现就Dex在妇科临床实验研究进展综述如下。

1 镇静

妇科手术患者由于疾病本身及手术操作引起的内脏器官牵拉，常经历围术期严重内脏痛及焦虑情绪[2]，焦虑或剧烈情绪波动对术后恢复具有负面影响。Dex可通过口服、含服、直肠等非侵入性方式给药，可满足不同年龄段患者需要，研究表明，妇科腹腔镜手术中静脉应用Dex[3]，患者苏醒期躁动发生率显著下降，术中镇静效果良好，苏醒质量显著提高。

2 减少应激反应、免疫调节作用

妇科手术现多采用腹腔镜为主要术式，腔镜手术因组织损伤小、恢复快，住院时间短等优点得到广泛应用，但在二氧化碳气腹期间，血流动力学波动和局部免疫功能受损在一定程度上会引起应激反应，影响术后恢复。阿片类药物或全身麻醉药常用于减轻全身反应，但也带来术后恶心呕吐、麻醉恢复延迟、呼吸抑制等副作用。

免疫抑制是围术期应激反应的一个重要特征，可能是导致术后残留肿瘤微转移和生长的重要原因，与交感神经系统的过度激活和急性期蛋白释放有关[4]。一些Dex用于脑外科、脊柱外科等研究[5-6]表明，围术期静脉输注Dex可减少应激反应，维持血流动力学稳定，保护患者免疫功能。Wang等[7]一项系统性回顾研究显示，Dex在妇科围术期也有相同效果。岳霞影等[8]对子宫肌瘤剔除术患者于麻醉诱导前输注Dex，可显著降低应激反应，提高机械痛觉阈值，维持血流动力学稳定。Shin等[9]通过对小鼠卵巢癌异种移植模型输注Dex后发现，Dex可通过抑制术中应激反应及应激介质的释放来改善卵巢癌手术患者愈后，但仍需要进一步的研究来阐明其作用于癌症细胞和免疫细胞的机制。

3 镇痛、减少不良反应发生率

妇科手术患者极易发生急性疼痛慢性化，术后慢性盆腔疼痛患者占10%-50%，其中2%-13%患者疼痛延长至术后2年。Dex可通过多模式镇痛在妇科围术期发挥积极作用。

3.1 静脉输注术前、术中、术后静脉输注Dex均可产生积极效果。Hakim等[10]发现，麻醉诱导前静脉输注Dex，可使血流动力学更稳定，补救镇痛药用量明显减少，恶心呕吐发生率降低。Rekatsina等[11]对行子宫切除术或子宫肌瘤切除术患者，于麻醉诱导前给予Dex负荷剂量0.6 μg/kg,术中输注0.6 μg/kg/h，与利多卡因相比，Dex提供了更好的镇痛效果，减少了术后恶心呕吐发生率，但该组患者血管活性药应用较多，可能与Dex引起的循环系统抑制有关。国外一项随机对照试验[12]显示，术中应用0.4 μg/kgDex，术后复合吗啡行患者自控静脉镇痛(PCIA)，患者术后2 h恶心、呕吐发生率降低。

3.2 用于神经阻滞随着对ERAS认识的加深，神经阻滞作为多模式镇痛常用方法之一被广泛用于临床麻醉。妇科手术多位于下腹部，准确的神经阻滞可提供良好肌松，减少应激反应，减轻术后疼痛。应用单一局麻药的作用时效有时不足以达到镇痛效果，而增加局麻药剂量会带来全身和潜在神经毒性。Dex作为局麻药佐剂可显著减少局麻药用量，延长镇痛时间。

有学者[13]分别将0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、1 μg/kg Dex用于腹横肌平面阻滞(TAPB)，患者术后镇静效果良好，术后1 h静息、运动评分显著降低(P<0.05)，三组中0.5 μg/kg Dex降低镇痛药用量更明显,1 μg/kg Dex更易引起心动过缓。这可能与Dex减轻炎症反应，优化微环境、阻断伤害性疼痛信号传导有关。李涛等[14]应用 0.5 μg/kg Dex行双侧TAP，也可改善患者微循环，减轻术后免疫抑制，降低患者应激反应。

Dex在妇科无阿片麻醉中也有应用。国外病例报道[15]显示，对同时接受腹腔镜下左侧输卵管切除术、双侧卵巢囊肿切除术的患者应用0.75 μg/kg Dex作为局麻药佐剂进行双侧竖脊肌阻滞，术中不应用阿片类药物。手术时长105 min，患者术前伴有骨盆疼痛，既往有手术史，术野存在粘连，术后24hVAS评分为0，无术后并发症，镇痛效果良好。接受相同麻醉方式的另一例多发性子宫肌瘤患者[15]，术中平稳，术后15小时表示中度疼痛(VAS=3)，静脉注射1 000 mg对乙酰氨基酚后缓解。术前应用阿片类药物或存在慢性疼痛的患者术后应用阿片类药物更易产生术后急性疼痛[16]。目前关于无阿片麻醉仍有争议，但当患者存在呼吸系统疾病或阿片类药物成瘾时，术中应用阿片类镇痛药可能对患者术后恢复产生不利影响。Dex作为多模式镇痛常用药，可提供一定程度的镇痛作用，减少不良反应，有随机对照试验显示，Dex还有助于预防戒断综合征[17]，这为Dex在妇科无阿片麻醉中的应用提供了证据支持。

目前关于Dex作为局麻药佐剂的安全用量问题并无统一结论，一些Dex用于乳房切除术、腹腔镜袖状胃切除术、胸科手术等[18-20]区域阻滞的随机对照试验表明，0.5-1 μg/kg通常是安全的，不会引起明显血流动力学变化。有学者[21]研究显示，Dex延长感觉及运神经阻滞持续时间与其剂量无关，但当总量超过50 μg后，感觉及运动神经阻滞起效会更快。一项Meta分析[22]纳入了18项Dex用于臂丛神经阻滞的随机对照试验，发现Dex>50 μg时，术中心动过缓的发生率显著增加。

关于Dex局部应用于神经的安全性问题，目前仍有争议。一项纳入10项随机对照试验的Meta分析[23]表明，Dex用于剖宫产患者蛛网膜下腔阻滞是安全的，可缩短局麻药起效时间，延长作用时间，减少寒战发生率，对新生儿也没有不良反应。一些实验结果显示，Dex可减少神经毒性[24]。动物实验[25]表明，对糖尿病大鼠应用大剂量Dex会导致神经脱髓鞘，Dex加剧了局麻药引起的神经损伤，但在非糖尿病大鼠中，Dex可发挥急性抗炎作用。因此，是否合并糖尿病或其他基础疾病可能对Dex的安全性产生一定影响。虽然目前有证据支持Dex与局麻药合用的安全性，但其安全剂量范围可能受患者基础疾病、年龄以及神经阻滞方式、局麻药物种类的影响，且特定部位灌注水平也会影响局部神经毒性及全身吸收。因此，在广泛应用于临床之前，仍需进行大样本的临床研究。

4 改善术后睡眠质量

大型手术后，大多数患者的睡眠结构显著紊乱，其特征是快速眼动睡眠和慢波睡眠明显减少。术后睡眠障碍可能引起心血管、神经、免疫系统并发症。睡眠障碍通常会引起痛觉过敏，术后有效镇痛可避免产生“睡眠障碍-疼痛”恶性循环。Dex不仅可以改善睡眠质量，同时可以减少阿片类药物的应用，对患者术后睡眠质量及镇痛产生积极效果。Chen等[26]将Dex复合阿片类药物用于PCIA，结果显示，与对照组相比，术后应用Dex显著改善了睡眠效率指数及主观睡眠质量，这主要与其降低N1期觉醒指数有关，同时患者阿片类药物用量更少。Huang等[27]的研究也表明，Dex在改善患者术后睡眠质量方面具有显著效果。

5 用于日间手术

日间手术是指患者入院、手术及出院在一个工作日完成的手术，可提高床位使用效率、住院时间短、降低医疗花费和院内感染率。Dex用于日间手术，可提高镇痛效果，加速患者康复，缩短住院时间。国外一项随机对照试验[28]发现，对行日间妇科手术患者静脉输注Dex0.1 μg/kg，与输注咪达唑仑相比，患者镇静评分、全麻药物用量显著降低(P<0.001)，无明显的血流动力学紊乱和副作用。Hakim[10]的研究结果显示，无阿片类药物麻醉下应用Dex，血流动力学更稳定，补救镇痛药用量明显减少，恶心呕吐发生率显著降低，术后24 h的总体生活质量有显著改善。这一优势可以让日间手术患者显著获益。

我国妇科日间手术应用种类尚不广泛。2019年，日间手术被列为三级公立医院绩效考核标准之一。在疫情防控常态化形势下，充分贯彻ERAS理念，大力发展妇科日间手术具有一定的重要性和必要性。值得注意的是，虽然有相当一部分证据支持Dex用于妇科日间手术的优势，但目前国内相关临床研究较少，其效果也受疾病种类、麻醉方式等影响，因此仍需深入探究。

总之，Dex作为一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，用于妇科围术期具有镇静、镇痛、改善睡眠质量、免疫调节的作用，还可作为局麻药佐剂辅助镇痛、降低不良反应发生率,在日间手术中也发挥重要作用，在加速康复外科领域得到广泛应用。但不能忽视的是可乐定、Dex由于含有咪唑啉环，通常会激动咪唑啉受体，引起深度镇静、减慢心率等副作用，应用时需严密监测。值得注意的是，具有高选择性的Dex也会由于输注速度过快而失去选择性，甚至激动α1受体而引起高血压等不良反应，因此进一步探索更高选择性的药物是大势所趋。有关其神经毒性，用于术中静脉输注、神经阻滞的最佳用法、用量仍需进一步探索。