地氟烷应用于高龄患者行全身麻醉时的临床研究进展

王彩平，焦 博，韩阳东

(吉林大学中日联医院 麻醉科，吉林 长春130033)

地氟烷是第三代卤素类吸入麻醉药，其血/气分配系数只有0.42，是所有吸入麻醉药中最低的；吸入-洗出速度快，可精准调控麻醉深度；苏醒速度快，苏醒质量高；几乎不在人体内分解代谢，绝大多数以原型经肺部排出体外；其理化性质稳定，易于保存；且具有明显的多器官保护作用。是临床上常用的麻醉药物之一，尤其适用于老年患者。七氟烷的血/气分配系数是0.69，麻醉可控性好，但其对循环系统有较大的抑制作用；用于老年患者时，苏醒速度和苏醒质量较地氟烷差。而异氟烷的血/气分配系数为1.60，与地氟烷和七氟烷相比，麻醉可控性差，且有肝坏死和肝衰竭的病例报告，在临床中已较少应用。本文将对近几年地氟烷的应用进展进行综述，为地氟烷在老年患者手术中的应用提供线索。

目前我国乃至世界人口老龄化的趋势越来越严重，60岁以上需要在全身麻醉下进行手术治疗的患者呈逐步上升趋势。老年患者由于机体各器官功能减退、储备能力下降、基础代谢率降低且易合并多种基础疾病[1]，如高血压、糖尿病、冠心病等；且抗氧化应激能力减退，不仅对手术及麻醉的耐受性大大减低，且围手术期的死亡率和术后相关并发症的发生率都较高。因此老年患者进行手术麻醉时需充分综合考虑，选择合适的麻醉方式和麻醉药物至关重要。根据腹腔镜胃肠外科手术学建议麻醉尽量选择对机体功能干扰小、能迅速消除、术后残存作用低的药物。地氟烷、七氟烷和异氟烷等是目前临床上常用的吸入麻醉药，地氟烷良好的理化性质和药理学特性，使其与后两者相比具有明显的优势，尤其应用于老年患者，逐渐成为老年患者手术麻醉的首选药物[2]。应在临床上推广使用。

1 地氟烷的基本特点

1.1 地氟烷的理化特性

地氟烷是无色、透明、有刺激性气味的液体，在室温下不燃烧，易于保存；是第三代卤素类吸入麻醉药，其分子式是CHF2OCHFCF3，相对分子质量是168.04，沸点是bp23.5℃；其结构与异氟烷相似(异氟烷含有氯原子，地氟烷以氟原子代替氯原子)[3]。地氟烷在使用时需要特殊的挥发罐，挥发罐将液体形式的地氟烷加压使其变成气体形式，通过紧闭式麻醉回路麻醉机将气体形式的地氟烷输送至患者呼吸道，由患者肺部血管吸收，经过血液循环到达脑部，实现其麻醉效应。挥发罐使用前需要进行加热，加热到一定温度(29℃)时才能发挥作用，并使挥发罐温度维持在23-25℃[4]。

1.2 地氟烷的药理学特性

地氟烷的血/气分配系数只有0.42，是目前所有吸入麻醉药中最低的，这一特性决定了地氟烷的麻醉可控性好，可用于精准调控麻醉深度。地氟烷的油/气分配系数是18.7，肺泡有效浓度(MAC)随着年龄的增长而下降，故用于老年患者维持麻醉时，较少的剂量即可达到满意的麻醉深度。停止吸入地氟烷时，其睁眼时间、拔管时间、定向力恢复时间远远短于七氟烷和异氟烷；与七氟烷相比，地氟烷的平平均拔管时间降低了约20%-25%[5]。地氟烷的生物转化率低，几乎不在体内分解代谢，几乎全部由肺部以原型的形式排出，对肝肾功能影响极小。

2 地氟烷在老年患者中的临床应用

2.1 地氟烷在日间手术的临床应用

日间手术由于损伤小、周转快、住院时间短等特点，在临床手术中的应用越来越广泛，如甲状腺手术、宫腔镜检查、无痛人流、乳腺良性肿物等小手术可在日间手术室进行。但日间手术要求医疗安全性高、术后康复速度和质量都较高，对日间手术的麻醉提出了较高的要求和挑战，日间手术的麻醉以基础麻醉为主，随着人民生活水平的提高，对麻醉和手术的舒适度提出了更高的要求，日间手术逐渐以全身静脉麻醉为主；但随着地氟烷的面世，吸入麻醉药也逐渐应用于日间手术。地氟烷由于其独特的理化性质，能很好地用于日间手术的麻醉维持，且麻醉苏醒迅速，适用于各类人群，尤其是老年患者。Chen等[6]研究指出在门诊手术期间给予地氟烷维持麻醉的患者，其睁眼时间较七氟烷明显减少，且术后出现躁动、PONV，出院时间无明显差异。Zhu等[7]研究发现在门诊手术中，应用地氟烷与全屏静脉麻醉相比，地氟烷的拔管时间和拔管时间延长的发生率显著降低；且在手术期间表现出更稳定的血流动力学。由此可见，地氟烷用于老年患者日间手术，是一种良好的选择。

2.2 地氟烷用于老年肥胖患者的临床应用

老年患者由于基础代谢率低、心肺功能减退、日常活动量随着年龄的增长而下降，导致脂肪含量增加；肌肉萎缩、体脂率增加、心肺负荷加重，导致出现苏醒期躁动、上呼吸道梗阻、低氧血症等并发症的发生率大大增加[8]。从麻醉中及早的、清晰的恢复是预防接受手术治疗的肥胖患者围手术期并发症的关键[9]。地氟烷因其低脂溶性和溶解度限制了在脂肪组织中的分布，在接受全身麻醉的肥胖患者中，其比七氟烷、异氟烷、丙泊酚的恢复速度快，而在术后PONV的发生率和PACU滞留时间无明显差异[10]。Wu等[11]研究指出在肥胖患者行全身麻醉时，与应用七氟烷相比，使用地氟烷维持麻醉的患者睁眼时间、拔管时间、离开手术室时间明显缩短；且在有麻醉深度监测时进一步加速了患者的苏醒，并防止了苏醒初期的躁动。Tanaka等[12]对100例老年肥胖患者的术后恢复情况进行研究分析发现地氟烷与丙泊酚相比，患者术后不良反应的发生率，如恶心、呕吐、谵妄等无明显差异。

2.3 地氟烷在长时间手术中的应用

年龄是多种类型疾病的独立危险因素，如心脑血管疾病、妇科肿瘤以及消化道肿瘤等。老年患者因其特有的病理生理改变，长时间手术时可导致苏醒时间延长、苏醒质量减低、术后呼吸系统及心血管系统等并发症的发生率增高，延长住院时间，增加住院费用等。故麻醉药物的选择具有重要意义。有研究表明手术时长不会影响地氟烷的药代动力学[13]，且与七氟烷相比，用于长时间的肿瘤切除术时，地氟烷的排出速度快，苏醒质量高[14]。Park等[15]经地氟烷应用于6小时以上的老年腹腔镜泌尿外科手术麻醉，研究得出患者术中血流动力学保持相对平稳的状态，且术后肝肾功能未见明显改变，地氟烷用于老年患者长时间手术的麻醉安全有效。最近一项报告表明应用地氟烷和七氟烷维持麻醉都可以在持久的肿瘤手术中达到令人满意的麻醉深度，且术中血流动力学指标无显著差异，但地氟烷可明显缩短患者的苏醒时间，提高恢复质量[16]。故地氟烷应用于老年患者长时间手术的麻醉维持时，苏醒速度快、苏醒质量好、术后不良反应率低，可安全有效地用于长时间手术的老年患者的麻醉维持。

2.4 地氟烷在喉罩中的应用

喉罩气道最早由Brain提出，现已成为气道管理的标准设备，以支持快速麻醉。在全身麻醉期间，与气管插管相比，喉罩的不良呼吸事件发生率，如咳嗽、喉痉挛等较低。尤其适用于患有呼吸系统疾病的患者。近年来，地氟烷喉罩麻醉在临床中的应用较为普遍，但地氟烷的明显缺陷是其对呼吸道的刺激作用。而Kim等[17]研究表明七氟烷和地氟烷用于喉罩麻醉时，其呼吸系统不良反应的发生率，如气道刺激、屏气、咳嗽和喉痉挛等，总体相似。Dalal等[18]的研究显示应用喉罩进行麻醉，在保留自主呼吸的情况下，七氟烷和地氟烷分别用于麻醉维持时，患者呼吸道不良反应的发生率分别为6.4%、13.3%；而另一项研究指出在全身麻醉维持期间应用七氟烷或地氟烷，其不良呼吸事件的发生率无明显差别；但在拔出喉罩后，与七氟烷相比，接受地氟烷麻醉的患者喉痉挛的发生率低[19]。因此，地氟烷虽然是一种有刺激性气味的吸入性麻醉剂，但其应用于喉罩麻醉维持时的安全性是可靠的，且其有独特的理化性质，应在临床上推广使用。

3 地氟烷的器官保护作用

3.1 地氟烷的心肌保护租用

老年患者常合并基础疾病，使得老年患者围手术期进行心脏手术和非心脏手术时心肌损伤的发生率较高，增加了患者术后的死亡率；故对患者在麻醉期进行心肌保护至关重要。吸入麻醉和全凭静脉麻醉相比，可降低心脏手术患者围手术期并发症的发生率和死亡率，有效的改善了患者的预后[20,21]。Heiberg J等[22]研究发现丙泊酚和地氟烷均具有心肌保护作用，但地氟烷的心肌保护作用更为有效，丙泊酚和地氟烷联合使用时，丙泊酚减弱了地氟烷的心肌保护作用。Symons等[23]对27项研究2979例患者进行荟萃分析指明吸入麻醉剂(地氟烷、七氟烷)与非吸入性麻醉剂相比，可降低CABG患者肌钙蛋白水平、减少正性肌力药的使用、缩短了患者机械通气时间和住院时间。Swanna等[24]研究指出地氟烷比七氟烷有更好的心肌保护作用，尤其在OPCAB手术中表现出更好的心肌保护作用。陈慧贞等[25]用地氟烷不同预处理方式对心脏辨膜置换术的患者进行研究分析，发现行心肌瓣膜置换术的患者，术中使用地氟烷进行一次预处理可有效地保护心肌功能。

毕江江等[26]研究报告地氟烷可改善“非体外循环下冠脉搭桥术”术后患者心功能指标。地氟烷具有良好的心肌保护作用，有心肌损伤的患者在进行手术治疗时，地氟烷是上好的选择。

3.2 地氟烷的脑保护作用

已有多项实验研究证明地氟烷具有脑保护作用。有研究表明发生颅脑损伤的患者血清中的某些蛋白质分子、炎症因子、活性氧等水平明显升高，如NSE、S-100β、IL-6、IL-8、TNF-α、H2O2。这些分子通过引起炎症反应、缺血在灌注损伤等机制直接或间接导致脑功能受损；而地氟烷可降低血清中NSE、S-100β的水平，从而实现对脑功能的保护作用[27]。赵晓艳等[28]研究发现地氟烷通过激活JAK2/STAT3通路，增加脑组织Bcl-2的表达，抑制Bax的表达，从而抑制脑缺血再灌注损伤中脑细胞的凋亡，达到脑保护的作用。而另一项实验表明地氟烷通过激活NrF2通路，减轻大鼠的氧化应激损伤；并抑制NF-kB的活化从而减轻大鼠脑组织中的炎症反应，并能抑制脑缺血再灌注损伤；从而达到脑保护的作用[29]。因此，地氟烷可有效的保护脑功能，应用在颅脑损伤中的患者具有明显的优势，但地氟烷脑保护的其他机制，仍需要大量的实验研究来证明。此外，地氟烷可减低脑血管阻力、增加脑血流量、升高颅内压，且成剂量依赖性，对颅高压患者不适用。

3.3 地氟烷对肝肾的保护作用

地氟烷是一种含氟的挥发性麻醉剂，不仅可以抑制NF-kB的活化并减少炎症因子的表达，还可以影响参与中性粒细胞募集过程中的粘附分子的表达，调节ICAM-1、VCAM-1和选择素-E的表达来改善缺血再灌注损伤，从而达到器官保护作用[30]。此外，地氟烷预处理可通过增加金属蛋白酶2和金属蛋白酶9的水平，达到减轻与缺血再灌注损伤相关的炎症反应；并能改善肝缺血再灌注损伤后的凝血状态，从而保护接受肝切除术的患者的肝功能[31]。Karadeniz等[32]研究了不同吸入性麻醉剂对活体肾移植术后肾脏缺血再灌注损伤的细胞因子和趋化因子的影响，结果表明七氟烷预处理后的患者产生了更高的IL-8，高于地氟烷组；地氟烷与七氟烷对移植后的肾功能具有相似的作用，故七氟烷与地氟烷均对肾移植手术后肾脏缺血再灌注损伤有保护作用，与Yan Zheng等[33]的研究结果相似。此外Yan Zheng还阐述了地氟烷抑制大鼠肾缺血再灌注损伤的炎症反应、氧化应激反应和细胞凋亡的机制，即通过激活Nrf2-keap-ARE信号通路来保护肾脏。但地氟烷对于围手术期高血糖的影响以及在糖尿病患者麻醉中的应用并没有大量的实验来阐述，此外还需大量实验证明地氟烷的肝肾保护作用的机制。

4 小结

地氟烷凭借其自身独特的理化性质和药理学特性，在临床的应用范围越来越广泛，随着脑电双频指数(BIS)和脑氧饱和度检测技术的发展，地氟烷在老年患者中的应用有显著的优势。但地氟烷对老年患者术后苏醒质量、神经认知功能、快速康复等的影响也越来越受到更多人的关注。地氟烷需要特殊的挥发罐来实现其麻醉机能，这是地氟烷在临床上没有七氟烷使用广泛的主要原因。

目前，随着快速康复医学(ERAS)概念的提出，麻醉学越来越向围手术期医学的方向发展，对麻醉师提出了更高层面的要求；不仅要保证患者术中能够平稳的度过手术期，还要高度关注患者术后的恢复质量和速度；且要做到精准麻醉，加速患者术后康复，缩短住院时间，提高住院周转率。这为地氟烷在临床中的普及应用提供了机遇，但对患者术后各器官功能的影响也是地氟烷面临的巨大挑战，仍需要跟多的实验研究来证明地氟烷在老年患者中的应用优势。